Evaluatie van de combinatie van nivolumab en axatilimab bij patiënten met recidiverend/refractair klassiek hodgkinlymfoom (NAHL)

Inclusiecriteria:

• Proefpersoon ≥ 18 jaar.
• Histologisch bevestigd recidiverend of refractair Klassiek Hodgkin-lymfoom met progressie op of na ten minste één lijn van eerdere therapie en die eerder zijn blootgesteld aan anti-PD-1/anti-PDL-L1-therapie
• Gedeeltelijke respons, stabiele ziekte of progressie na ten minste 4 maanden monotherapie met anti-PD-1/anti-PDL-1, zoals, maar niet beperkt tot, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab en durvalumab.
• Proefpersoon moet ten minste één meetbaar ziektegebied hebben (groter dan 1,5 cm langste transversale diameter (LDi) om responsbeoordeling en biopsie mogelijk te maken) volgens Lugano-criteria

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie moeten ten minste 90 dagen geleden zijn sinds de transplantatie en moeten gedurende ten minste 2 maanden geen immunosuppressiva gebruiken voor de Graft-versus-Host-ziekte.

  • Personen met een eerdere autologe transplantatie komen in aanmerking
  • Proefpersonen die niet in aanmerking komen voor transplantatie worden toegelaten tot deze studie als ze gedurende ten minste vier maanden zijn blootgesteld aan anti-PD(L)1-therapie.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2.

• Adequate orgaanfunctie, zonder gebruik van transfusies of groeifactoren binnen 7 dagen, gedefinieerd als:

  --Hematologisch:

  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 (tenzij beenmerg betrokken)
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (tenzij er beenmerg bij betrokken is)

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,5 × 10^9/L tenzij beenmergbetrokkenheid door klassiek Hodgkin-lymfoom

    --Lever:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Uitzonderingen zijn patiënten met onderliggend syndroom van Gilbert bij wie ≤ 3x de institutionele bovengrens van normaal (ULN) van totaal bilirubine is toegestaan.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × Institutionele ULN ----Proefpersonen met levermetastasen mogen zich inschrijven met AST- en ALT-waarden ≤ 5 x ULN.

    --Renale:

  • Geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule

• Voor vrouwelijke proefpersonen: negatieve zwangerschapstest of bewijs van postmenopauzale status. De postmenopauzale status wordt gedefinieerd als amenorroe gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen < 50 jaar:

    • Amenorroe gedurende ≥ 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; En
    • Niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik voor de instelling; of
    • Chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

  • Vrouwen ≥ 50 jaar:

    • Amenorroïsch gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; of
    • Door straling veroorzaakte menopauze gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden; of
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden; of
    • Chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen met een seksuele partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 5.4.1.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere kankertherapie, tenzij dit door de behandelend onderzoeker als stabiel of klinisch niet significant wordt beschouwd.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  --Let op, het volgende is toegestaan:

  • Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (d.w.z. ≤10 mg equivalent prednison per dag) is toegestaan.
  • Steroïden met geen of minimaal systemisch effect (plaatselijk, inhalatie) zijn toegestaan.
  • Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Eerder behandeld met CSF-1-, CSF-1R- en/of IL-34-blokkers.
• Proefpersonen met toxiciteit van eerdere behandeling die niet is verdwenen tot graad ≤1, behalve graad 2 perifere neuropathie, elke graad alopecia/vitiligo, graad 3 huiduitslag, endocrinopathie behandeld met substitutietherapie.

• Voorgeschiedenis van door het immuunsysteem gemedieerde bijwerking graad ≥3 toegeschreven aan eerdere therapie met een immuuncheckpointremmer; andere dan endocrinopathie behandeld met substitutietherapie.

  --Alle immuungemedieerde bijwerkingen die verband houden met eerdere kankerimmunotherapie moeten tot de uitgangswaarde zijn verdwenen.

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barre, multipele sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, met de volgende uitzonderingen:

  --Auto-immuun hypothyreoïdie met een stabiele dosis schildkliervervanging, gereguleerde type 1 diabetes mellitus met insuline, voorgeschiedenis van ziektegerelateerde ITP of AIHA, of verre voorgeschiedenis van of goed onder controle gehouden auto-immuunziekte met behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende ten minste 12 maanden.

• Voorgeschiedenis of huidige klinisch significante longziekte, zoals obstructieve longziekte, bronchospasme of niet-infectieuze pneumonitis (geneesmiddelgeïnduceerd of auto-immuunziekte).
• Eerdere systemische antikankertherapie of een onderzoekstherapie ≤ 14 dagen of binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, welke van de twee het kortst is. Patiënten mogen actief anti-PD-1 (anti-PD-L1)-therapie krijgen op het moment van inschrijving, maar moeten stoppen met andere middelen dan nivolumab voordat ze nivolumab gaan gebruiken.
• Bewijs van spieraandoeningen of spierletsel waarvan bekend is dat ze een verhoging van serumcreatinekinase (CK) veroorzaken
• Geschiedenis van PML, HLH, CZS-vasculitis, ongecontroleerde convulsies of neurodegeneratieve ziekte.
• Allogene stamceltransplantatie binnen 90 dagen voorafgaand aan screening of lopende behandeling voor graft-versus-hostziekte
• Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
• De diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 2 jaar vóór deelname aan de studie, behalve die welke geacht worden afdoende behandeld te zijn zonder tekenen van ziekte of symptomen en/of waarvoor geen behandeling nodig is tijdens de duur van de studie (d.w.z. basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoom in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, of laaggradige prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6).

• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.

  --Opmerking: Hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat zijn behandeld met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling wordt toegediend, zijn toegestaan ​​op proef. Proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse III of IV, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische voorvallen of trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
    • QTc-verlenging gedefinieerd als een QTcF > 500 ms.
    • Bekende aangeboren lange QT.
    • Linkerventrikelejectiefractie < 55%.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als ≥ 140/90 zoals beoordeeld op basis van het gemiddelde van drie opeenvolgende bloeddrukmetingen gedurende 10 minuten.
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de proefpersoon aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, [proefpersonen krijgen mogelijk de medicijn via een voedingssonde], sociale/psychische problemen, enz.)

• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

  --Opmerking: Proefpersonen die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling komen in aanmerking voor deze studie.

• Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met inbegrip van klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk).

• Klinisch significante leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis of cirrose.

  --Opmerking: Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon om de informatie van de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek af te ronden, in gevaar kunnen brengen.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor nivolumab of SNDX-6352 of een component in de formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruiken zoals beschreven in Sectie 6. Een wash-outperiode van verboden medicatie gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd, dient plaats te vinden voordat met de behandeling wordt begonnen.