Оценка комбинации ниволумаба и аксатилимаба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (NAHL)

Критерии включения:

• Субъект в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденная рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина, прогрессировавшая во время или после по крайней мере одной линии предшествующей терапии и ранее получавшая анти-PD-1/анти-PDL-L1 терапию.
• Частичный ответ, стабилизация заболевания или прогрессирование после не менее 4 месяцев монотерапии анти-PD-1/анти-PDL-1, такой как, помимо прочего, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, тислелизумаб и дурвалумаб.
• Субъект должен иметь по крайней мере одну измеримую область заболевания (длинный поперечный диаметр (LDi) более 1,5 см, чтобы можно было провести оценку ответа и биопсию) в соответствии с критериями Лугано.

• Субъекты с аллогенной или аутологичной трансплантацией стволовых клеток в анамнезе должны пройти не менее 90 дней с момента трансплантации и не должны принимать иммунодепрессанты для лечения болезни «трансплантат против хозяина» в течение как минимум 2 месяцев.

  • Субъекты с предшествующей аутологичной трансплантацией имеют право
  • Субъектам, не имеющим права на трансплантацию, разрешается участвовать в этом исследовании, если они подвергались терапии анти-PD(L)1 в течение как минимум четырех месяцев.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция органов без использования трансфузий или факторов роста в течение 7 дней, определяемая как:

  -- Гематологические:

  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм3 (если не поражен костный мозг)
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (если не поражен костный мозг)

  • Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 0,5 × 10 ^ 9 / л, если костный мозг не поражен классической лимфомой Ходжкина.

    --Печеночный:

  • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН). Исключение составляют пациенты с сопутствующим синдромом Жильбера, у которых допускается превышение ≤ 3-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН) общего билирубина.

  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения -----Субъектам с метастазами в печень будет разрешено зарегистрироваться с уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН.

    --Почечный:

  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

• Для женщин: отрицательный тест на беременность или признаки постменопаузы. Постменопаузальный статус определяется как аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет:

    • Аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения; и
    • Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне для учреждения; или
    • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

  • Женщины ≥ 50 лет:

    • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов; или
    • Имела радиационно-индуцированную менопаузу с последней менструацией >1 года назад; или
    • Менопауза, вызванная химиотерапией, с последними менструациями >1 года назад; или
    • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола с половым партнером детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции, как описано в Разделе 5.4.1.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любой предшествующей терапией рака, если лечащий исследователь не считает ее стабильной или клинически незначимой.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  -- Следует отметить, что разрешено следующее:

  • Допускается применение физиологических доз кортикостероидов (т.е. ≤10 мг в сутки эквивалента преднизолона).
  • Разрешены стероиды без системного действия или с минимальным системным действием (местное, ингаляционное).
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Ранее лечили препаратами, блокирующими CSF-1, CSF-1R и/или IL-34.
• Субъекты с токсичностью от предшествующего лечения, которая не разрешилась до степени ≤1, за исключением периферической невропатии 2 степени, алопеции/витилиго любой степени, сыпи 3 степени, эндокринопатии, леченных заместительной терапией.

• Иммуноопосредованные нежелательные явления ≥3 степени в анамнезе, связанные с предшествующей терапией ингибиторами контрольных точек иммунного ответа; кроме эндокринопатии, лечившейся заместительной терапией.

  - Все иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с предшествующей иммунотерапией рака, должны были разрешиться до исходного уровня.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, но не ограничиваясь: тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, множественные склероз, васкулит или гломерулонефрит, за следующими исключениями:

  -- Аутоиммунный гипотиреоз при стабильной дозе заместительной терапии щитовидной железы, контролируемый сахарный диабет 1 типа при приеме инсулина, связанная с заболеванием ИТП или АИГА в анамнезе, или отдаленный анамнез или хорошо контролируемое аутоиммунное заболевание с перерывом между приемами иммуносупрессивной терапии не менее 12 лет. месяцы.

• История или текущее клинически значимое заболевание легких, такое как обструктивное заболевание легких, бронхоспазм или неинфекционный пневмонит (медикаментозный или аутоиммунный).
• Предыдущая системная противораковая терапия или любая экспериментальная терапия ≤ 14 дней или в течение пяти периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче. Пациентам разрешается активно получать анти-PD-1 (анти-PD-L1) терапию во время регистрации, но они должны прекратить прием других препаратов, кроме ниволумаба, до введения дозы ниволумаба.
• Доказательства мышечных заболеваний или мышечных повреждений, которые, как известно, вызывают повышение уровня креатинкиназы (CK) в сыворотке крови.
• История ПМЛ, ГЛГ, васкулита ЦНС, неконтролируемого судорожного расстройства или нейродегенеративного заболевания.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 90 дней до скрининга или при текущем лечении реакции «трансплантат против хозяина».
• Лучевая терапия более чем на 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная операция за 4 недели до начала приема исследуемого препарата или те, кто не полностью восстановился после серьезной операции.
• Диагноз другого злокачественного новообразования в течение ≤ 2 лет до включения в исследование, за исключением тех, которые, как считается, проходят адекватное лечение без признаков заболевания или симптомов и/или не требуют терапии в течение всего периода исследования (например, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки или рак предстательной железы низкой степени злокачественности с оценкой по шкале Глисона ≤ 6).

• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание.

  --Примечание: метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, адекватно леченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, будут допущены к испытанию. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы.
    • Удлинение QTc определяется как QTcF > 500 мс.
    • Известный врожденный удлиненный интервал QT.
    • Фракция выброса левого желудочка < 55%.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как ≥ 140/90 по среднему значению трех последовательных измерений артериального давления, проведенных в течение 10 минут.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, [субъекты не могут получать наркотики через зонд], социальные/психологические проблемы и т. д.)

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  --Примечание. Для участия в этом испытании подходят субъекты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенологические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

• Клинически значимое заболевание печени, включая вирусный или другой гепатит или цирроз.

  --Примечание: субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к ниволумабу или SNDX-6352 или любому компоненту в его препаратах (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6. Перед началом лечения должен наступить период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее пяти периодов полувыведения или по клиническим показаниям.