Avaliando a Combinação de Nivolumab e Axatilimab em Pacientes com Linfoma de Hodgkin Clássico Recidivante/Refratário (NAHL)

Critério de inclusão:

• Indivíduo com idade ≥ 18 anos.
• Linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refratário confirmado histologicamente que progrediu durante ou após pelo menos uma linha de terapia anterior e teve exposição anterior à terapia anti-PD-1/anti-PDL-L1
• Resposta parcial, doença estável ou progressão após pelo menos 4 meses de terapia com agente único anti-PD-1/anti-PDL-1, como, entre outros, nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe, tislelizumabe e durvalumabe.
• O indivíduo deve ter pelo menos uma área mensurável da doença (maior que 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo (LDi) para permitir avaliação de resposta e biópsia) pelos critérios de Lugano

• Indivíduos com história prévia de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco devem ter pelo menos 90 dias desde o transplante e devem estar sem agentes imunossupressores para doença do enxerto versus hospedeiro por pelo menos 2 meses.

  • Indivíduos com transplante autólogo anterior são elegíveis
  • Indivíduos inelegíveis para transplante são permitidos neste estudo se tiverem exposição à terapia anti-PD(L)1 por pelo menos quatro meses.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Função adequada do órgão, sem o uso de transfusões ou fatores de crescimento dentro de 7 dias, conforme definido como:

  --Hematologico:

  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3 (a menos que a medula óssea esteja envolvida)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (a menos que a medula óssea esteja envolvida)

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥,5 × 10^9/L, a menos que haja envolvimento da medula óssea por linfoma de Hodgkin clássico

    --Hepático:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN). As exceções incluem pacientes com Síndrome de Gilbert subjacente em quem será permitido ≤ 3x o limite superior institucional do normal (LSN) de bilirrubina total.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional ----Indivíduos com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN.

    --Renal:

  • Depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault

• Para mulheres: teste de gravidez negativo ou evidência de estado pós-menopausa. O estado pós-menopausa será definido como amenorreico por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos:

    • Amenorreica por ≥ 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos; e
    • Níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição; ou
    • Submeteu-se à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

  • Mulheres ≥ 50 anos de idade:

    • Amenorréica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; ou
    • Teve menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás; ou
    • Teve menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás; ou
    • Submeteu-se à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino com um parceiro sexual com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito na Seção 5.4.1.
• Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a qualquer terapia anterior contra o câncer, a menos que seja considerado estável ou clinicamente não significativo pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

  --Claro, são permitidos os seguintes:

  • O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (ou seja, ≤10 mg por dia de prednisona equivalente) é permitido.
  • Esteroides sem efeito sistêmico ou com efeito sistêmico mínimo (tópico, inalatório) são permitidos.
  • A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Anteriormente tratado com agentes bloqueadores de CSF-1, CSF-1R e/ou IL-34.
• Indivíduos com toxicidade de tratamento anterior que não foi resolvida para Grau ≤1, exceto neuropatia periférica de grau 2, alopecia/vitiligo de qualquer grau, erupção cutânea de grau 3, endocrinopatia tratada com terapia de reposição.

• História de evento adverso imunomediado de Grau ≥3 atribuído à terapia anterior com inibidor de ponto de checagem imune; além da endocrinopatia tratada com terapia de reposição.

  --Todos os eventos adversos mediados pelo sistema imunológico relacionados à imunoterapia anterior contra o câncer devem ter sido resolvidos até o valor basal.

• Histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite, com as seguintes exceções:

  --Hipotireoidismo autoimune em dose estável de reposição da tireoide, Diabetes Mellitus tipo 1 controlado com insulina, história de PTI ou AIHA relacionada à doença, ou história remota de ou doença autoimune bem controlada com intervalo sem tratamento de terapia imunossupressora por pelo menos 12 meses.

• História ou doença pulmonar clinicamente significativa atual, como doença pulmonar obstrutiva, broncoespasmo ou pneumonite não infecciosa (induzida por medicamentos ou autoimune).
• Terapia anti-câncer sistêmica anterior ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de cinco meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto. Os pacientes podem receber terapia anti-PD-1 (anti-PD-L1) ativamente no momento da inscrição, mas devem interromper outros agentes além do Nivolumab antes da dosagem com Nivolumab.
• Evidência de distúrbios musculares ou lesão muscular que são conhecidos por causar elevação sérica da creatina quinase (CK)
• História de PML, HLH, vasculite do SNC, distúrbio convulsivo descontrolado ou doença neurodegenerativa.
• Transplante de células-tronco alogênicas dentro de 90 dias antes da triagem ou no tratamento atual para doença do enxerto versus hospedeiro
• Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente de uma cirurgia de grande porte.
• O diagnóstico de outra malignidade ≤ 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para aqueles considerados adequadamente tratados sem evidência de doença ou sintomas e/ou que não exigirão terapia durante a duração do estudo (ou seja, câncer de pele basocelular ou escamoso, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau com escore de Gleason ≤ 6).

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana.

  --Observação: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas no estudo. Os indivíduos devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
    • Prolongamento do QTc definido como um QTcF > 500 ms.
    • QT longo congênito conhecido.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 55%.
    • Hipertensão não controlada definida como ≥ 140/90, avaliada a partir da média de três medições consecutivas da pressão arterial durante 10 minutos.
  • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contraindicasse a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, [os sujeitos não podem receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

  --Observação: Indivíduos em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local).

• Doença hepática clinicamente significativa, incluindo hepatite viral ou outra ou cirrose.

  --Observação: Indivíduos com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao nivolumab ou SNDX-6352 ou a qualquer componente das suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos, conforme descrito na Seção 6. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.