Hodnocení kombinace nivolumabu a axatilimabu u pacientů s relapsem/refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (NAHL)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky potvrzený relabující nebo refrakterní klasický Hodgkinův lymfom, kteří progredovali během nebo po alespoň jedné linii předchozí léčby a byli předtím vystaveni léčbě anti-PD-1/anti-PDL-L1
• Částečná odpověď, stabilní onemocnění nebo progrese po alespoň 4 měsících terapie anti-PD-1/anti-PDL-1 jedinou látkou, jako je, ale bez omezení, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab a durvalumab.
• Subjekt musí mít alespoň jednu měřitelnou oblast onemocnění (větší než 1,5 cm nejdelší příčný průměr (LDi), aby bylo možné vyhodnotit odpověď a biopsii) podle Luganských kritérií

• Subjekty s předchozí anamnézou alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk musí mít alespoň 90 dní od transplantace a musí být bez imunosupresivních látek pro reakci štěpu proti hostiteli po dobu alespoň 2 měsíců.

  • Subjekty s předchozí autologní transplantací jsou způsobilé
  • Subjektům nezpůsobilým k transplantaci je tato studie povolena, pokud byli vystaveni léčbě anti-PD(L)1 po dobu alespoň čtyř měsíců.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů bez použití transfuzí nebo růstových faktorů do 7 dnů, jak je definováno jako:

  --Hematologické:

  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3 (pokud nejde o kostní dřeň)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (pokud nejde o kostní dřeň)

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥,5 × 10^9/l, pokud není postižena kostní dřeň z klasického Hodgkinova lymfomu

    --Jaterní:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní horní hranice normálu (ULN). Výjimkou jsou pacienti se základním Gilbertovým syndromem, u kterých bude povolena ≤ 3x ústavní horní hranice normálu (ULN) celkového bilirubinu.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × Institucionální ULN ---- Subjekty s jaterními metastázami se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT ≤ 5 x ULN.

    -- Renální:

  • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

• Pro ženy: Negativní těhotenský test nebo důkaz postmenopauzálního stavu. Postmenopauzální stav bude definován jako amenoreická po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy do 50 let:

    • amenorea ≥ 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby; a
    • Hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro instituci; nebo
    • Podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).

  • Ženy ve věku ≥ 50 let:

    • amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb; nebo
    • měla menopauzu vyvolanou zářením s poslední menstruací před > 1 rokem; nebo
    • měla chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem; nebo
    • Podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
• Ženy ve fertilním věku a muži se sexuální partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce, jak je popsáno v části 5.4.1.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou rakoviny, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za stabilní nebo klinicky nevýznamné.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

  -- Pozor, následující jsou povoleny:

  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (tj. ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) je povoleno.
  • Steroidy s žádným nebo minimálním systémovým účinkem (lokální, inhalační) jsou povoleny.
  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Dříve léčeni látkami blokujícími CSF-1, CSF-1R a/nebo IL-34.
• Subjekty s toxicitou z předchozí léčby, která neustoupila na stupeň ≤1, s výjimkou periferní neuropatie stupně 2, alopecie/vitiliga jakéhokoli stupně, vyrážky stupně 3, endokrinopatie zvládnuté substituční terapií.

• Anamnéza imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků stupně ≥3 přisuzovaných předchozí léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu; jiné než endokrinopatie zvládnuté substituční terapií.

  --Všechny imunitně zprostředkované nežádoucí příhody související s předchozí imunoterapií rakoviny se musí upravit na výchozí hodnotu.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné: myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, mnohočetné skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími výjimkami:

  -- Autoimunitní hypotyreóza při stabilní dávce náhrady štítné žlázy, kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na inzulínu, anamnéza ITP nebo AIHA související s onemocněním nebo vzdálená anamnéza nebo dobře kontrolované autoimunitní onemocnění s intervalem bez léčby od imunosupresivní léčby po dobu alespoň 12 měsíce.

• Anamnéza nebo současné klinicky významné plicní onemocnění, jako je obstrukční plicní nemoc, bronchospasmus nebo neinfekční pneumonitida (indukovaná léky nebo autoimunitní).
• Předchozí systémová protinádorová terapie nebo jakákoliv hodnocená terapie ≤ 14 dnů nebo během pěti poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, která doba je kratší. Pacienti mohou v době zařazení aktivně dostávat léčbu anti-PD-1 (anti-PD-L1), ale před podáním Nivolumabu musí vysadit jiné léky než nivolumab.
• Důkazy o svalových poruchách nebo svalovém poranění, o kterých je známo, že způsobují zvýšení sérové ​​kreatinkinázy (CK)
• Anamnéza PML, HLH, vaskulitida CNS, nekontrolované záchvatové onemocnění nebo neurodegenerativní onemocnění.
• Transplantace alogenních kmenových buněk během 90 dnů před screeningem nebo při současné léčbě reakce štěpu proti hostiteli
• Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů nebo paliativní radiační terapie do 2 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
• Diagnóza jiné malignity během ≤ 2 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené bez známek onemocnění nebo symptomů a/nebo nebudou vyžadovat terapii během trvání studie (tj. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu, močového měchýře nebo děložního čípku in situ nebo karcinom prostaty nízkého stupně s Gleasonovým skóre ≤ 6).

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

  --Poznámka: Mozkové metastázy nebo lebeční epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Subjekty musí být neurologicky asymptomatické a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
    • Prodloužení QTc definované jako QTcF > 500 ms.
    • Známé vrozené dlouhé QT.
    • Ejekční frakce levé komory < 55 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako ≥ 140/90, jak byla hodnocena z průměru tří po sobě jdoucích měření krevního tlaku provedených během 10 minut.
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  --Poznámka: Subjekty na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby jsou způsobilé pro tuto studii.

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, rentgenové nálezy a testování TBC v souladu s místní praxí).

• Klinicky významné onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.

  --Poznámka: Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na nivolumab nebo SNDX-6352 nebo jakoukoli složku v jejich formulacích (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6. Před zahájením léčby by mělo nastat vymývací období zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.