Bewertung der Kombination von Nivolumab und Axatilimab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (NAHL)

Einschlusskriterien:

• Proband im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder refraktäres klassisches Hodgkin-Lymphom, bei dem bei oder nach mindestens einer vorherigen Therapielinie eine Progression aufgetreten ist und die zuvor einer Anti-PD-1-/Anti-PDL-L1-Therapie ausgesetzt waren
• Partielles Ansprechen, stabile Erkrankung oder Progression nach mindestens 4 Monaten einer Anti-PD-1-/Anti-PDL-1-Einzelwirkstofftherapie wie, aber nicht beschränkt auf, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Tislelizumab und Durvalumab.
• Das Subjekt muss mindestens einen messbaren Krankheitsbereich haben (größer als 1,5 cm längster Querdurchmesser (LDi), um eine Bewertung des Ansprechens und eine Biopsie zu ermöglichen) nach Lugano-Kriterien

• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation müssen mindestens 90 Tage seit der Transplantation vergangen sein und müssen mindestens 2 Monate lang keine immunsuppressiven Mittel für die Graft-versus-Host-Krankheit erhalten.

  • Probanden mit einer vorherigen autologen Transplantation sind teilnahmeberechtigt
  • Transplantationsungeeignete Probanden werden zu dieser Studie zugelassen, wenn sie mindestens vier Monate lang einer Anti-PD(L)1-Therapie ausgesetzt waren.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Organfunktion ohne Verwendung von Transfusionen oder Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen, wie definiert als:

  --Hämatologie:

  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 (sofern kein Knochenmark betroffen ist)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dL (außer Knochenmark betroffen)

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,5 × 10^9/L, es sei denn, Knochenmarkbeteiligung durch klassisches Hodgkin-Lymphom

    --Leber:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Ausnahmen sind Patienten mit zugrundeliegendem Gilbert-Syndrom, bei denen ≤ 3x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) des Gesamtbilirubins zulässig ist.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN der Institution ----Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit AST- und ALT-Werten ≤ 5 × ULN aufgenommen werden.

    --Nieren:

  • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel

• Für weibliche Probanden: Negativer Schwangerschaftstest oder Nachweis eines postmenopausalen Status. Der postmenopausale Status wird definiert als amenorrhoisch seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre:

    • Amenorrhoisch für ≥ 12 Monate nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; Und
    • Luteinisierungshormon- und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung; oder
    • Operative Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie).

  • Frauen ≥ 50 Jahre:

    • Amenorrhoisch für 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen; oder
    • Hatte eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; oder
    • Hatte Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; oder
    • Operative Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden mit einem Sexualpartner im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 5.4.1 beschrieben.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt erachtet sie als stabil oder klinisch nicht signifikant.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  - Zu beachten ist, dass Folgendes erlaubt ist:

  • Die Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (d. h. ≤ 10 mg äquivalentes Prednison pro Tag) ist erlaubt.
  • Steroide ohne oder mit minimaler systemischer Wirkung (topisch, Inhalation) sind erlaubt.
  • Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Zuvor mit einem CSF-1-, CSF-1R- und/oder IL-34-Blocker behandelt.
• Patienten mit Toxizität aus einer vorherigen Behandlung, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen ist, außer periphere Neuropathie Grad 2, Alopezie/Vitiligo jeden Grads, Hautausschlag Grad 3, Endokrinopathie, die mit einer Substitutionstherapie behandelt wird.

• Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen ≥ 3. Grades, die auf eine frühere Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie zurückzuführen sind; außer Endokrinopathie, die mit einer Substitutionstherapie behandelt wird.

  --Alle immunvermittelten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer früheren Krebsimmuntherapie müssen auf den Ausgangswert abgeklungen sein.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, mit folgenden Ausnahmen:

  - Autoimmunhypothyreose bei stabiler Schilddrüsenersatzdosis, kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus bei Insulin, krankheitsbedingte ITP oder AIHA in der Vorgeschichte oder entfernte Vorgeschichte oder gut kontrollierte Autoimmunerkrankung mit behandlungsfreiem Intervall von einer immunsuppressiven Therapie für mindestens 12 Monate.

• Vorgeschichte oder aktuelle klinisch signifikante Lungenerkrankung, wie z. B. obstruktive Lungenerkrankung, Bronchospasmus oder nicht infektiöse Pneumonitis (medikamenteninduziert oder Autoimmun).
• Vorherige systemische Krebstherapie oder eine Prüftherapie ≤ 14 Tage oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Aufnahme aktiv eine Anti-PD-1(Anti-PD-L1)-Therapie erhalten, müssen jedoch andere Wirkstoffe als Nivolumab vor der Verabreichung von Nivolumab absetzen.
• Anzeichen von Muskelerkrankungen oder Muskelverletzungen, von denen bekannt ist, dass sie eine Erhöhung der Serum-Kreatinkinase (CK) verursachen
• Vorgeschichte von PML, HLH, ZNS-Vaskulitis, unkontrollierter Anfallserkrankung oder neurodegenerativer Erkrankung.
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder während der aktuellen Behandlung für Graft-versus-Host-Krankheit
• Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größere Operation 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben.
• Die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von ≤ 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme derjenigen, die als angemessen behandelt gelten und keine Anzeichen von Krankheit oder Symptomen aufweisen und/oder während der Studiendauer keine Therapie erfordern (d. h. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradiger Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6).

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.

  --Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, die angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt wurden und mindestens 4 Wochen stabil waren, bevor die erste Dosis des Studienmedikaments für die Studie zugelassen wird. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
    • QTc-Verlängerung definiert als QTcF > 500 ms.
    • Bekanntes angeborenes langes QT.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 55 %.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als ≥ 140/90, ermittelt aus dem Mittelwert von drei aufeinanderfolgenden Blutdruckmessungen, die über 10 Minuten durchgeführt wurden.
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde (z Droge durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

  --Hinweis: Probanden, die eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn erhalten, sind für diese Studie geeignet.

• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst).

• Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.

  --Hinweis: Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Bekannte vorherige schwere Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder SNDX-6352 oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.