Évaluation de l'association du nivolumab et de l'axatilimab chez les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique récidivant/réfractaire (NAHL)

Critère d'intégration:

• Sujet âgé ≥ 18 ans.
• Lymphome de Hodgkin classique récidivant ou réfractaire confirmé histologiquement qui a progressé pendant ou après au moins une ligne de traitement antérieur et qui a déjà été exposé à un traitement anti-PD-1/anti-PDL-L1
• Réponse partielle, maladie stable ou progression après au moins 4 mois de traitement par un seul agent anti-PD-1/anti-PDL-1 tel que, mais sans s'y limiter, le nivolumab, le pembrolizumab, l'atezolizumab, le tislelizumab et le durvalumab.
• Le sujet doit avoir au moins une zone mesurable de la maladie (plus de 1,5 cm de diamètre transversal le plus long (LDi) pour permettre l'évaluation de la réponse et la biopsie) selon les critères de Lugano

• Les sujets ayant des antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues doivent avoir eu au moins 90 jours depuis la greffe et doivent être sans agents immunosuppresseurs pour la maladie du greffon contre l'hôte pendant au moins 2 mois.

  • Les sujets ayant déjà subi une greffe autologue sont éligibles
  • Les sujets non éligibles à la greffe sont autorisés à participer à cette étude s'ils ont été exposés à un traitement anti-PD(L)1 pendant au moins quatre mois.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.

• Fonction organique adéquate, sans recours à des transfusions ou à des facteurs de croissance dans les 7 jours, définie comme :

  --Hématologique :

  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mm3 (sauf si la moelle osseuse est impliquée)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (sauf si la moelle osseuse est impliquée)

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 0,5 × 10 ^ 9 / L sauf atteinte de la moelle osseuse due au lymphome de Hodgkin classique

    --Hépatique:

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Les exceptions incluent les patients atteints du syndrome de Gilbert sous-jacent chez qui ≤ 3x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) de la bilirubine totale sera autorisée.

  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN institutionnel ---- Les sujets présentant des métastases hépatiques seront autorisés à s'inscrire avec des niveaux d'AST et d'ALT ≤ 5 x ULN.

    --Rénal:

  • Clairance estimée de la créatinine ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault

• Pour les sujets féminins : test de grossesse négatif ou preuve d'un statut post-ménopausique. Le statut post-ménopausique sera défini comme ayant été aménorrhéique pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Femmes < 50 ans :

    • Aménorrhée depuis ≥ 12 mois après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; et
    • Niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la gamme post-ménopausique pour l'établissement ; ou
    • A subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

  • Femmes ≥ 50 ans :

    • Aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; ou
    • A eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an ; ou
    • A eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec ses dernières règles il y a plus d'un an ; ou
    • A subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins ayant un partenaire sexuel en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace, comme décrit dans la section 5.4.1.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à tout traitement anticancéreux antérieur, à moins qu'il ne soit considéré comme stable ou cliniquement non significatif par l'investigateur traitant.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement stéroïdien systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

  --A noter, les éléments suivants sont autorisés :

  • L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (c'est-à-dire ≤ 10 mg par jour d'équivalent prednisone) est autorisée.
  • Les stéroïdes sans effet systémique ou avec un effet systémique minimal (topique, inhalation) sont autorisés.
  • La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Précédemment traité avec des agents bloquants CSF-1, CSF-1R et/ou IL-34.
• - Sujets présentant une toxicité d'un traitement antérieur qui n'a pas été résolue à un grade ≤ 1, à l'exception d'une neuropathie périphérique de grade 2, d'une alopécie/vitiligo de grade 3, d'une éruption cutanée de grade 3, d'une endocrinopathie gérée par un traitement substitutif.

• Antécédents d'événement indésirable à médiation immunitaire de grade ≥ 3 attribué à un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ; autre qu'une endocrinopathie prise en charge par un traitement substitutif.

  --Tous les événements indésirables à médiation immunitaire liés à une immunothérapie anticancéreuse antérieure doivent être résolus au niveau de référence.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose, vascularite ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :

  --Hypothyroïdie auto-immune sous dose stable de remplacement de la thyroïde, diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline, antécédents de PTI ou d'AIHA liés à la maladie, ou antécédents éloignés de maladie auto-immune bien contrôlée avec intervalle sans traitement à partir d'un traitement immunosuppresseur pendant au moins 12 mois.

• Antécédents ou maladie pulmonaire actuelle cliniquement significative, telle qu'une maladie pulmonaire obstructive, un bronchospasme ou une pneumonite non infectieuse (induite par un médicament ou auto-immune).
• Traitement anticancéreux systémique antérieur ou tout traitement expérimental ≤ 14 jours ou dans les cinq demi-vies avant le début du traitement à l'étude, selon la plus courte. Les patients sont autorisés à recevoir activement un traitement anti-PD-1 (anti-PD-L1) au moment de l'inscription, mais doivent arrêter les agents autres que Nivolumab avant l'administration de Nivolumab.
• Preuve de troubles musculaires ou de lésions musculaires connus pour provoquer une élévation de la créatine kinase sérique (CK)
• Antécédents de LMP, de LHH, de vascularite du SNC, de troubles convulsifs incontrôlés ou de maladie neurodégénérative.
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 90 jours précédant le dépistage ou sous traitement actuel pour la maladie du greffon contre l'hôte
• Traitement par radiothérapie de plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie palliative dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas complètement récupéré d'une chirurgie majeure.
• Le diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les ≤ 2 ans avant l'inscription à l'étude, à l'exception de ceux considérés comme étant traités de manière adéquate sans signe de maladie ou de symptômes et / ou ne nécessitant pas de traitement pendant la durée de l'étude (c'est-à-dire, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus, ou cancer de la prostate de bas grade avec score de Gleason ≤ 6).

• Métastases cérébrales connues ou épidurale crânienne.

  --Remarque : les métastases cérébrales ou les maladies épidurales crâniennes traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude seront autorisées à l'essai. Les sujets doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• Preuve actuelle d'une maladie intercurrente importante non maîtrisée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autres événements ischémiques, ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant la première dose.
    • Allongement du QTc défini comme un QTcF > 500 ms.
    • QT long congénital connu.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 55 %.
    • Hypertension non contrôlée définie comme ≥ 140/90, évaluée à partir de la moyenne de trois mesures consécutives de la pression artérielle prises sur 10 minutes.
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du sujet à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, obstruction intestinale, incapacité d'avaler des médicaments, [les sujets peuvent ne pas recevoir le drogue par sonde], problèmes sociaux/psychologiques, etc.)

• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  --Remarque : Les sujets sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).

• Maladie hépatique cliniquement significative, y compris hépatite virale ou autre ou cirrhose.

  --Remarque : les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au nivolumab ou au SNDX-6352 ou à tout composant de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins cinq demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.