Evaluación de la combinación de nivolumab y axatilimab en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída/refractario (NAHL)

Criterios de inclusión:

• Sujeto de edad ≥ 18 años.
• Linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario confirmado histológicamente que ha progresado durante o después de al menos una línea de terapia previa y ha tenido exposición previa a la terapia anti-PD-1/anti-PDL-L1
• Respuesta parcial, enfermedad estable o progresión después de al menos 4 meses de terapia con un agente único anti-PD-1/anti-PDL-1 como, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab y durvalumab.
• El sujeto debe tener al menos un área medible de la enfermedad (más de 1,5 cm de diámetro transversal más largo (LDi) para permitir la evaluación de la respuesta y la biopsia) según los criterios de Lugano

• Los sujetos con antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre deben haber tenido al menos 90 días desde el trasplante y no deben recibir agentes inmunosupresores para la enfermedad de injerto contra huésped durante al menos 2 meses.

  • Los sujetos con un trasplante autólogo previo son elegibles
  • Los sujetos no elegibles para trasplante están permitidos en este estudio si han estado expuestos a la terapia anti-PD(L)1 durante al menos cuatro meses.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de los órganos, sin el uso de transfusiones o factores de crecimiento dentro de los 7 días, definida como:

  --Hematológico:

  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm3 (a menos que esté involucrada la médula ósea)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (a menos que esté involucrada la médula ósea)

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC, por sus siglas en inglés) ≥ 0,5 × 10^9/L a menos que haya compromiso de la médula ósea por linfoma de Hodgkin clásico

    --Hepático:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN). Las excepciones incluyen pacientes con síndrome de Gilbert subyacente en quienes se permitirá ≤ 3 veces el límite superior normal institucional (LSN) de bilirrubina total.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional ----Los sujetos con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN.

    --Renal:

  • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault

• Para sujetos femeninos: prueba de embarazo negativa o evidencia de estado posmenopáusico. El estado posmenopáusico se definirá como haber sido amenorreica durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Mujeres < 50 años:

    • Amenorreica durante ≥ 12 meses después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos; y
    • Niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

  • Mujeres ≥ 50 años:

    • Amenorreica durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; o
    • Tuvo menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año; o
    • Tuvo menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año; o
    • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja sexual en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se describe en la Sección 5.4.1.
• Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier terapia anterior contra el cáncer, a menos que el investigador tratante las considere estables o clínicamente no significativas.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  --Observe, lo siguiente está permitido:

  • Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (es decir, ≤10 mg por día de prednisona equivalente).
  • Se permiten esteroides con efecto sistémico mínimo o nulo (tópico, inhalación).
  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Previamente tratado con agentes bloqueadores de CSF-1, CSF-1R y/o IL-34.
• Sujetos con toxicidad del tratamiento previo que no se ha resuelto a Grado ≤1, excepto neuropatía periférica de grado 2, alopecia/vitíligo de cualquier grado, erupción cutánea de grado 3, endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo.

• Antecedentes de eventos adversos mediados por el sistema inmunitario de Grado ≥3 atribuidos a una terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitarios; distintas de la endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo.

  --Todos los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario relacionados con la inmunoterapia previa contra el cáncer deben haberse resuelto hasta el valor inicial.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras: miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis, con las siguientes excepciones:

  --Hipotiroidismo autoinmune con dosis estable de reemplazo de tiroides, diabetes mellitus tipo 1 controlada con insulina, antecedentes de ITP o AIHA relacionados con la enfermedad, o antecedentes remotos o bien controlados de enfermedad autoinmune con intervalo sin tratamiento de terapia inmunosupresora durante al menos 12 meses.

• Antecedentes o enfermedad pulmonar clínicamente significativa actual, como enfermedad pulmonar obstructiva, broncoespasmo o neumonitis no infecciosa (inducida por fármacos o autoinmune).
• Terapia anticancerosa sistémica previa o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las cinco vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto. Los pacientes pueden recibir terapia anti-PD-1 (anti-PD-L1) de forma activa en el momento de la inscripción, pero deben suspender los agentes que no sean Nivolumab antes de recibir la dosis de Nivolumab.
• Evidencia de trastornos musculares o lesiones musculares que se sabe que causan elevación de la creatina quinasa sérica (CK)
• Antecedentes de LMP, HLH, vasculitis del SNC, trastorno convulsivo no controlado o enfermedad neurodegenerativa.
• Trasplante alogénico de células madre dentro de los 90 días anteriores a la selección o en tratamiento actual para la enfermedad de injerto contra huésped
• Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado completamente de la cirugía mayor.
• El diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 2 años antes de la inscripción en el estudio, excepto aquellas que se consideren tratadas adecuadamente sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o que no requerirán terapia durante la duración del estudio (es decir, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado con puntaje de Gleason ≤ 6).

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal.

  --Nota: Las metástasis cerebrales o la enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio se permitirán en el ensayo. Los sujetos deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
    • Prolongación del QTc definida como un QTcF > 500 ms.
    • QT largo congénito conocido.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 55%.
    • Hipertensión no controlada definida como ≥ 140/90 evaluada a partir de la media de tres mediciones consecutivas de la presión arterial tomadas durante 10 minutos.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos [los sujetos no pueden recibir el droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  --Nota: Los sujetos que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico, los hallazgos radiográficos y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

• Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluyendo hepatitis viral o de otro tipo o cirrosis.

  --Nota: Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a nivolumab o SNDX-6352 o cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos cinco vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.