Nivolumabin ja aksatilimabin yhdistelmän arviointi potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen klassinen Hodgkin-lymfooma (NAHL)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kohde iältään ≥ 18 vuotta.
• Histologisesti vahvistettu uusiutunut tai refraktaarinen klassinen Hodgkin-lymfooma, jotka ovat edenneet vähintään yhden aikaisemman hoidon aikana tai sen jälkeen ja jotka ovat aiemmin saaneet anti-PD-1/anti-PDL-L1-hoitoa
• Osittainen vaste, stabiili sairaus tai eteneminen vähintään 4 kuukautta kestäneen yksittäisen anti-PD-1/anti-PDL-1-hoidon jälkeen, kuten nivolumabi, pembrolitsumabi, atetsolitsumabi, tislelitsumabi ja durvalumabi, mutta niihin rajoittumatta.
• Tutkittavalla on oltava Luganon kriteerien mukaan vähintään yksi mitattavissa oleva sairausalue (yli 1,5 cm pisin poikkihalkaisija (LDi) vasteen arvioimiseksi ja biopsian suorittamiseksi)

• Potilailla, joilla on aiemmin ollut allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto, on täytynyt olla vähintään 90 päivää siirrosta, ja heidän on oltava vähintään 2 kuukauden ajan poissa immunosuppressiivisista aineista Graft vs Host -tautiin.

  • Koehenkilöt, joilla on aiemmin tehty autologinen siirto, ovat kelvollisia
  • Elinsiirtoon kelpaamattomat koehenkilöt ovat sallittuja tässä tutkimuksessa, jos he ovat altistuneet anti-PD(L)1-hoidolle vähintään neljän kuukauden ajan.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2.

• Riittävä elimen toiminta ilman verensiirtoja tai kasvutekijöitä 7 päivän kuluessa, kuten:

  -- Hematologinen:

  • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mm3 (ellei luuydintä ole mukana)
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (ellei luuydintä ole mukana)

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥,5 × 10^9/l, ellei luuytimen häiriö klassisesta Hodgkin-lymfoomasta

    -- Maksa:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Poikkeuksia ovat potilaat, joilla on taustalla oleva Gilbertin oireyhtymä, joille ≤ 3x normaalin kokonaisbilirubiinin yläraja (ULN) on sallittu.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN ----Koehenkilöt, joilla on maksaetäpesäkkeitä, saavat ilmoittautua AST- ja ALT-arvoilla ≤ 5 x ULN.

    -- Munuaiset:

  • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan

• Naishenkilöt: Negatiivinen raskaustesti tai todiste postmenopausaalisesta tilasta. Postmenopausaalinen tila määritellään amenorreaksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Naiset alle 50-vuotiaat:

    • amenorrea ≥ 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; ja
    • Luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot postmenopausaalisella alueella laitoksessa; tai
    • Tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

  • Naiset ≥ 50 vuotta:

    • Amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen; tai
    • Sinulla oli säteilyn aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten; tai
    • Sinulla oli kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten; tai
    • Tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden ja miespuolisten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva seksuaalinen kumppani, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää kohdassa 5.4.1 kuvatulla tavalla.
• Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon, ellei hoitava tutkija pidä sitä vakaana tai kliinisesti merkityksettömänä.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Immuunivajavuuden diagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon muodon saaminen 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  --Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja:

  • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö (eli ≤10 mg päivässä vastaavaa prednisonia) on sallittua.
  • Steroidit, joilla ei ole systeemistä vaikutusta tai joilla on vain vähän systeemistä vaikutusta (paikallinen, inhaloitava), ovat sallittuja.
  • Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Aiemmin käsitelty CSF-1:llä, CSF-1R:llä ja/tai IL-34:ää estävillä aineilla.
• Potilaat, joilla on aikaisemman hoidon toksisuutta, joka ei ole parantunut asteeseen ≤1, paitsi asteen 2 perifeerinen neuropatia, mikä tahansa asteen hiustenlähtö/vitiligo, asteen 3 ihottuma, korvaushoidolla hoidettu endokrinopatia.

• Aiemman immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjähoidosta johtuvan asteen ≥3 immuunivälitteisen haittatapahtuman historia; muu kuin korvaushoidolla hoidettu endokrinopatia.

  -- Kaikkien immuunivälitteisten haittatapahtumien, jotka liittyvät aiempaan syövän immunoterapiaan, on täytynyt olla ratkaistu lähtötasolle.

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeli skleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti seuraavin poikkeuksin:

  -- Autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushoitoa, hallinnassa olevaa tyypin 1 diabetesta insuliinilla, sairauteen liittyvää ITP:tä tai AIHA:ta tai kaukohistoriaa tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuunisairaus, jossa immunosuppressiivisesta hoidosta ei ole hoitoa vähintään 12 vuoden ajan. kuukaudet.

• Aiempi tai nykyinen kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, kuten obstruktiivinen keuhkosairaus, bronkospasmi tai ei-tarttuva keuhkotulehdus (lääkkeiden aiheuttama tai autoimmuuni).
• Aikaisempi systeeminen syöpähoito tai mikä tahansa tutkimushoito ≤ 14 päivää tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Potilaat voivat saada aktiivisesti anti-PD-1 (anti-PD-L1) -hoitoa ilmoittautumisajankohtana, mutta heidän on lopetettava muiden aineiden kuin nivolumabin käyttö ennen nivolumabin antamista.
• Todisteita lihashäiriöistä tai lihasvaurioista, joiden tiedetään aiheuttavan seerumin kreatiinikinaasin (CK) nousua
• Aiempi PML, HLH, keskushermoston vaskuliitti, hallitsematon kohtaushäiriö tai neurodegeneratiivinen sairaus.
• Allogeeninen kantasolusiirto 90 päivän sisällä ennen seulontaa tai nykyisessä hoidossa siirrännäis-isäntätaudin varalta
• Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi ≤ 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joiden katsotaan saaneen riittävästi hoitoa ilman merkkejä taudista tai oireista ja/tai jotka eivät vaadi hoitoa tutkimuksen keston aikana (ts. tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä Gleason Score ≤ 6).

• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus.

  --Huomautus: Aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, jotka on hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, sallitaan kokeessa. Koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana.

• Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka III tai IV, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
    • QTc-ajan pidentyminen määritellään QTcF:ksi > 500 ms.
    • Tunnettu synnynnäinen pitkä QT.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio < 55 %.
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään arvoksi ≥ 140/90, mitattuna kolmen peräkkäisen verenpainemittauksen keskiarvosta 10 minuutin aikana.
  • Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolen tukkeuma, kyvyttömyys niellä lääkitystä, [koehenkilöt eivät välttämättä saa huume syöttöletkun kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)

• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

  --Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti).

• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti tai kirroosi.

  --Huomautus: Tutkittavat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
• Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys nivolumabille tai SNDX-6352:lle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Kohteet, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä osiossa 6 kuvatulla tavalla. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, joka kestää vähintään viisi puoliintumisaikaa tai kliinisesti aiheellisen ajan, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista.