Ocena skojarzenia niwolumabu i aksatylimabu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (NAHL)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent w wieku ≥ 18 lat.
• Potwierdzony histologicznie nawracający lub oporny na leczenie klasyczny chłoniak Hodgkina, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po co najmniej jednej linii wcześniejszego leczenia i którzy byli wcześniej narażeni na terapię anty-PD-1/anty-PDL-L1
• Częściowa odpowiedź, stabilizacja choroby lub progresja po co najmniej 4 miesiącach monoterapii anty-PD-1/anty-PDL-1, takiej jak między innymi niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab i durwalumab.
• Pacjent musi mieć co najmniej jeden mierzalny obszar choroby (większa niż 1,5 cm najdłuższa średnica poprzeczna (LDi), aby umożliwić ocenę odpowiedzi i biopsję) według kryteriów Lugano

• Pacjenci, u których w przeszłości przeprowadzono allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych, muszą mieć co najmniej 90 dni od przeszczepu i muszą być odstawieni od leków immunosupresyjnych w przypadku choroby przeszczep przeciw gospodarzowi przez co najmniej 2 miesiące.

  • Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym autologicznym przeszczepem
  • Osoby niekwalifikujące się do przeszczepu są dopuszczone do tego badania, jeśli miały kontakt z terapią anty-PD(L)1 przez co najmniej cztery miesiące.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2.

• Odpowiednia czynność narządów, bez stosowania transfuzji lub czynników wzrostu w ciągu 7 dni, definiowana jako:

  --Hematologiczny:

  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3 (chyba że dotyczy szpiku kostnego)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (chyba że dotyczy szpiku kostnego)

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥,5 × 10^9/l, chyba że szpik kostny jest zajęty przez klasyczny chłoniak Hodgkina

    --Wątrobiany:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Wyjątki obejmują pacjentów ze współistniejącym zespołem Gilberta, u których dozwolone będzie ≤ 3-krotna instytucjonalna górna granica normy (GGN) bilirubiny całkowitej.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN w placówce ---- Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT ≤ 5 x ULN.

    --Nerkowy:

  • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

• Dla kobiet: Negatywny test ciążowy lub dowód na stan po menopauzie. Stan pomenopauzalny zostanie zdefiniowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety < 50 lat:

    • Brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania egzogennej terapii hormonalnej; I
    • poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym dla placówki; Lub
    • Przeszedł sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

  • Kobiety ≥ 50 lat:

    • Brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych; Lub
    • Miała wywołaną promieniowaniem menopauzę z ostatnią miesiączką > 1 rok temu; Lub
    • Miała menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu; Lub
    • Przeszedł sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnera seksualnego w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 5.4.1.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że prowadzący badanie uzna to za stabilne lub klinicznie nieistotne.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  --Uwaga: dozwolone są:

  • Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (tj. ≤10 mg na dobę równoważnego prednizonu).
  • Dozwolone są sterydy bez lub z minimalnym działaniem ogólnoustrojowym (miejscowe, wziewne).
  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Wcześniej leczony środkami blokującymi CSF-1, CSF-1R i/lub IL-34.
• Pacjenci z toksycznością wcześniejszego leczenia, która nie ustąpiła do stopnia ≤1, z wyjątkiem neuropatii obwodowej stopnia 2, łysienia/bielactwa dowolnego stopnia, wysypki stopnia 3, endokrynopatii leczonej terapią zastępczą.

• Zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia ≥3 w wywiadzie, związane z wcześniejszą terapią inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego; inne niż endokrynopatia leczona terapią zastępczą.

  --Wszystkie zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym, związane z wcześniejszą immunoterapią przeciwnowotworową, musiały ustąpić do poziomu wyjściowego.

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi: myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, mnoga stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek, z następującymi wyjątkami:

  --Autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy przy stałej dawce substytucji tarczycy, kontrolowana cukrzyca typu 1 przez insulinę, przebyta ITP lub AIHA związana z chorobą lub odległa lub dobrze kontrolowana choroba autoimmunologiczna w wywiadzie z przerwą w leczeniu od leczenia immunosupresyjnego przez co najmniej 12 miesiące.

• Historia lub obecna klinicznie istotna choroba płuc, taka jak obturacyjna choroba płuc, skurcz oskrzeli lub niezakaźne zapalenie płuc (wywołane lekami lub autoimmunologiczne).
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub jakakolwiek eksperymentalna terapia ≤ 14 dni lub w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Zezwala się pacjentom na aktywne przyjmowanie terapii anty-PD-1 (anty-PD-L1) w momencie włączenia do badania, ale przed podaniem niwolumabu muszą odstawić inne leki niż niwolumab.
• Dowody na zaburzenia mięśni lub uszkodzenie mięśni, o których wiadomo, że powodują zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej (CK) w surowicy
• Historia PML, HLH, zapalenia naczyń OUN, niekontrolowanych napadów padaczkowych lub choroby neurodegeneracyjnej.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub w trakcie aktualnego leczenia choroby przeszczep przeciw gospodarzowi
• Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja 4 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub osoby, które nie w pełni wyzdrowiały po poważnej operacji.
• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ≤ 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, które uważa się za odpowiednio leczone bez objawów choroby lub objawów i/lub nie będą wymagały leczenia w czasie trwania badania (tj. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy lub rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości z wynikiem w skali Gleasona ≤ 6).

• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki.

  --Uwaga: Przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku będą dopuszczone do badania. Pacjenci muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Wydłużenie QTc zdefiniowane jako QTcF > 500 ms.
    • Znany wrodzony długi odstęp QT.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%.
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako ≥ 140/90 oceniane na podstawie średniej z trzech kolejnych pomiarów ciśnienia tętniczego wykonanych w ciągu 10 minut.
  • Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. narkotyk przez sondę], problemy społeczne/psychologiczne itp.)

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe, wyniki badań radiologicznych i testy na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

• Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym wirusowe lub inne zapalenie lub marskość wątroby.

  --Uwaga: Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na niwolumab lub SNDX-6352 lub którykolwiek składnik ich preparatów (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej pięciu okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.