在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者中评估 Nivolumab 和 Axatilimab 的组合 (NAHL)

纳入标准：

• 对象年龄≥ 18 岁。
• 经组织学证实的复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤，在至少一种既往治疗中或之后出现进展，并且既往接受过抗 PD-1/抗 PDL-L1 治疗
• 单药抗 PD-1/抗 PDL-1 治疗（例如但不限于纳武单抗、派姆单抗、atezolizumab、tislelizumab 和 durvalumab）至少 4 个月后部分反应、疾病稳定或进展。
• 根据卢加诺标准，受试者必须至少有一个可测量的疾病区域（大于 1.5 厘米的最长横向直径 (LDi)，以便进行反应评估和活检）

• 具有同种异体或自体干细胞移植史的受试者必须在移植后至少有 90 天，并且必须停止使用免疫抑制剂治疗移植物抗宿主病至少 2 个月。

  • 先前进行过自体移植的受试者符合条件
  • 如果不符合移植资格的受试者已经接受抗 PD(L)1 治疗至少四个月，则他们可以参加本研究。
• ECOG 体能状态 ≤ 2。

• 足够的器官功能，在 7 天内没有使用输血或生长因子，定义为：

  --血液学：

  • 血小板计数 ≥ 50,000/mm3（除非骨髓受累）
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dL（除非涉及骨髓）

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥.5 × 10^9/L，除非经典霍奇金淋巴瘤的骨髓受累

    --肝脏：

  • 总胆红素 ≤ 机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。 例外情况包括患有潜在吉尔伯特综合征的患者，在这些患者中，总胆红素的 ≤ 3 倍机构正常上限 (ULN) 将被允许。

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 机构 ULN ----患有肝转移的受试者将被允许以 AST 和 ALT 水平 ≤ 5 x ULN 入组。

    --肾脏：

  • 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min

• 对于女性受试者：妊娠试验阴性或绝经后状态的证据。 绝经后状态将被定义为已闭经 12 个月且没有其他医学原因。 以下年龄特定要求适用：

  • 50岁以下的女性：

    • 停止外源性激素治疗后闭经≥12个月；和
    • 该机构绝经后范围内的促黄体激素和促卵泡激素水平；或者
    • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

  • ≥ 50 岁的女性：

    • 停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间；或者
    • 末次月经 >1 年前有过辐射诱发的更年期；或者
    • 化疗引起的绝经，最后一次月经 > 1 年前；或者
    • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 有生育能力的女性受试者和有生育能力性伴侣的男性受试者必须同意使用第 5.4.1 节中描述的高效避孕方法。
• 从与任何先前癌症治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5.0，除非治疗研究者认为稳定或临床上不显着。
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 在研究药物首次给药前 14 天内诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

  --值得注意的是，以下是允许的：

  • 允许使用生理剂量的皮质类固醇（即每天≤10 mg 的等效泼尼松）。
  • 允许使用无全身效应或全身效应极小（局部、吸入）的类固醇。
  • 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 以前用 CSF-1、CSF-1R 和/或 IL-34 阻断剂治疗过。
• 先前治疗的毒性尚未消退至 ≤1 级的受试者，除了 2 级周围神经病变、任何级别的脱发/白斑、3 级皮疹、通过替代疗法治疗的内分泌病。

• 归因于先前免疫检查点抑制剂治疗的 ≥ 3 级免疫介导的不良事件史；除了通过替代疗法治疗的内分泌病。

  --与先前癌症免疫疗法相关的所有免疫介导的不良事件必须已解决至基线。

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎，但以下情况除外：

  --甲状腺替代剂量稳定的自身免疫性甲状腺功能减退症，胰岛素控制的 1 型糖尿病，疾病相关的 ITP 或 AIHA 病史，或免疫抑制治疗的无治疗间隔至少 12 的远期病史或控制良好的自身免疫病个月。

• 病史或目前有临床意义的肺部疾病，例如阻塞性肺病、支气管痉挛或非感染性肺炎（药物引起的或自身免疫性）。
• 既往全身抗癌治疗或任何研究性治疗 ≤ 14 天或开始研究治疗前的五个半衰期内，以较短者为准。 允许患者在入组时积极接受抗 PD-1（抗 PD-L1）治疗，但必须在服用 Nivolumab 之前停止除 Nivolumab 以外的药物。
• 已知会导致血清肌酸激酶 (CK) 升高的肌肉疾病或肌肉损伤的证据
• PML、HLH、CNS 血管炎、不受控制的癫痫症或神经退行性疾病的病史。
• 筛选前 90 天内或正在接受移植物抗宿主病治疗的同种异体干细胞移植
• 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗，或在 2 周内进行姑息性放射治疗。
• 开始研究药物前 4 周进行过大手术或未从大手术中完全恢复的人。
• 在研究入组前 ≤ 2 年内诊断出另一种恶性肿瘤，除了那些被认为已得到充分治疗且没有疾病或症状证据和/或在研究期间不需要治疗的肿瘤（即基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，乳腺、膀胱或宫颈原位癌，或格里森评分 ≤ 6 的低级别前列腺癌）。

• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病。

  --注意：脑转移瘤或颅脑硬膜外疾病经过放疗和/或手术充分治疗，并且至少稳定 4 周后才允许进行首次研究治疗。 受试者在接受首次研究治疗时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗。

• 不受控制的重大并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会III级或IV级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 首次给药前 3 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗死（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。
    • QTc 延长定义为 QTcF > 500 毫秒。
    • 已知先天性长QT。
    • 左心室射血分数 < 55%。
    • 不受控制的高血压定义为 ≥ 140/90，根据 10 分钟内连续三次血压测量的平均值进行评估。
  • 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序（例如，感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、[受试者可能无法接受通过饲管吸毒]，社会/心理问题等）

• 在预期开始治疗后的 6 个月内已知感染了可检测病毒载量的 HIV。

  --注意：在预期治疗开始后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的受试者有资格参加本试验。

• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查、影像学检查结果和符合当地实践的结核病检测）。

• 有临床意义的肝病，包括病毒性或其他肝炎或肝硬化。

  --注意：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。

• 可能损害受试者理解受试者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。
• 已知对 nivolumab 或 SNDX-6352 或其制剂中的任何成分有严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级 ≥ 3）。
• 受试者服用第 6 节中所述的违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少五个半衰期或临床指示的禁用药物清除期。