Evaluering af kombination af Nivolumab og Axatilimab hos patienter med recidiverende/refraktær klassisk Hodgkin-lymfom (NAHL)

Inklusionskriterier:

• Forsøgsperson i alderen ≥ 18 år.
• Histologisk bekræftet recidiverende eller refraktært klassisk Hodgkin-lymfom, som har udviklet sig på eller efter mindst én linje af tidligere behandling og tidligere har været udsat for anti-PD-1/anti-PDL-L1-behandling
• Delvis respons, stabil sygdom eller progression efter mindst 4 måneders enkeltstof anti-PD-1/anti-PDL-1-behandling såsom, men ikke begrænset til nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab og durvalumab.
• Forsøgsperson skal have mindst ét ​​målbart sygdomsområde (større end 1,5 cm længste tværgående diameter (LDi) for at muliggøre responsvurdering og biopsi) ved Lugano Criteria

• Forsøgspersoner med tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantation skal have haft mindst 90 dage siden transplantationen og skal være fri for immunsuppressive midler mod Graft vs Host sygdom i mindst 2 måneder.

  • Personer med en tidligere autolog transplantation er kvalificerede
  • Transplanterede ikke-kvalificerede forsøgspersoner er tilladt i denne undersøgelse, hvis de har været udsat for anti-PD(L)1-behandling i mindst fire måneder.
• ECOG Performance Status ≤ 2.

• Tilstrækkelig organfunktion uden brug af transfusioner eller vækstfaktorer inden for 7 dage, som defineret som:

  -- Hæmatologisk:

  • Blodpladeantal ≥ 50.000/mm3 (medmindre knoglemarv er involveret)
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL (medmindre knoglemarv er involveret)

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥,5 × 10^9/L, medmindre knoglemarvspåvirkning fra klassisk Hodgkin-lymfom

    --Lever:

  • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Undtagelser omfatter patienter med underliggende Gilbert-syndrom, hvor ≤ 3x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for total bilirubin vil være tilladt.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × Institutionel ULN ----Forsøgspersoner med levermetastaser vil få lov til at tilmeldes med ASAT- og ALT-niveauer ≤ 5 x ULN.

    --Nyre:

  • Estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault formel

• For kvindelige forsøgspersoner: Negativ graviditetstest eller tegn på postmenopausal status. Den postmenopausale status vil blive defineret som at have været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder under 50 år:

    • Amenorrheic i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; og
    • Luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i post-menopausal området for institutionen; eller
    • Gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

  • Kvinder ≥ 50 år:

    • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger; eller
    • Havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden; eller
    • Havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden; eller
    • Gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med en seksuel partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.4.1.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere cancerbehandling, medmindre den behandlende investigator vurderer det som stabilt eller ikke er klinisk signifikant.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  -- Bemærk at følgende er tilladt:

  • Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider (dvs. ≤10 mg pr. dag af tilsvarende prednison) er tilladt.
  • Steroider med ingen eller minimal systemisk effekt (topisk, inhalation) er tilladt.
  • Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Tidligere behandlet med CSF-1, CSF-1R og/eller IL-34-blokerende midler.
• Forsøgspersoner med toksicitet fra tidligere behandling, som ikke er forsvundet til grad ≤1, undtagen grad 2 perifer neuropati, alopeci/vitiligo af enhver grad, grad 3 udslæt, endokrinopati behandlet med substitutionsterapi.

• Anamnese med grad ≥3 immunmedieret uønsket hændelse tilskrevet tidligere immun checkpoint-hæmmerbehandling; andet end endokrinopati behandlet med substitutionsterapi.

  --Alle immunmedierede bivirkninger relateret til tidligere cancerimmunterapi skal være forsvundet til baseline.

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til: myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren-syndrom, multipelt Guillain-syndrom, sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis, med følgende undtagelser:

  --Autoimmun hypothyroidisme på stabil dosis af thyreoideaudskiftning, kontrolleret type 1-diabetes mellitus på insulin, historie med sygdomsrelateret ITP eller AIHA, eller fjernhistorie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom med behandlingsfrit interval fra immunsuppressiv terapi i mindst 12 måneder.

• Anamnese eller aktuel klinisk signifikant lungesygdom, såsom obstruktiv lungesygdom, bronkospasme eller ikke-infektiøs pneumonitis (lægemiddelinduceret eller autoimmun).
• Forudgående systemisk anti-cancerbehandling eller enhver undersøgelsesterapi ≤ 14 dage eller inden for fem halveringstider før start af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er kortest. Patienter har lov til aktivt at modtage anti-PD-1(anti-PD-L1) behandling på tidspunktet for indskrivning, men skal stoppe med andre midler end Nivolumab før dosering med Nivolumab.
• Tegn på muskelsygdomme eller muskelskade, der vides at forårsage forhøjet serumkreatinkinase (CK)
• Anamnese med PML, HLH, CNS vaskulitis, ukontrolleret anfaldsforstyrrelse eller neurodegenerativ sygdom.
• Allogen stamcelletransplantation inden for 90 dage før screening eller på nuværende behandling for graft vs host sygdom
• Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operation 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation.
• Diagnosen af ​​en anden malignitet inden for ≤ 2 år før tilmelding til undersøgelsen, bortset fra dem, der anses for at være tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller vil ikke kræve behandling i løbet af undersøgelsens varighed (dvs. basalcelle- eller pladecellehudkræft carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen, eller lavgradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6).

• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.

  --Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, der er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen tillades på forsøg. Forsøgspersonerne skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis.
    • QTc-forlængelse defineret som en QTcF > 500 ms.
    • Kendt medfødt lang QT.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 55 %.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som ≥ 140/90 som vurderet ud fra gennemsnittet af tre på hinanden følgende blodtryksmålinger taget over 10 minutter.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f. stof gennem en ernæringssonde], sociale/psykologiske problemer osv.)

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

  --Bemærk: Individer i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis).

• Klinisk signifikant leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis eller skrumpelever.

  --Bemærk: Individer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for nivolumab eller SNDX-6352 eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6. En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst fem halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.