Utvärdering av kombination av Nivolumab och Axatilimab hos patienter med återfall/refraktärt klassiskt Hodgkin-lymfom (NAHL)

Inklusionskriterier:

• Försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Histologiskt bekräftat recidiverande eller refraktärt klassiskt Hodgkin-lymfom som har progredierat på eller efter minst en linje av tidigare behandling och har tidigare exponering för anti-PD-1/anti-PDL-L1-behandling
• Partiellt svar, stabil sjukdom eller progression efter minst 4 månaders anti-PD-1/anti-PDL-1-behandling med enstaka medel såsom, men inte begränsat till, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab och durvalumab.
• Försökspersonen måste ha minst ett mätbart sjukdomsområde (större än 1,5 cm längsta tvärgående diameter (LDi) för att möjliggöra svarsbedömning och biopsi) enligt Lugano Criteria

• Försökspersoner med tidigare anamnes på allogen eller autolog stamcellstransplantation måste ha haft minst 90 dagar sedan transplantationen och måste vara fri från immunsuppressiva medel för Graft vs Host-sjukdom i minst 2 månader.

  • Försökspersoner med en tidigare autolog transplantation är berättigade
  • Patienter som inte är berättigade till transplantation är tillåtna i denna studie om de har exponerats för anti-PD(L)1-terapi i minst fyra månader.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2.

• Tillräcklig organfunktion, utan användning av transfusioner eller tillväxtfaktorer inom 7 dagar, enligt definitionen:

  --Hematologiska:

  • Trombocytantal ≥ 50 000/mm3 (såvida inte benmärg är involverat)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL (såvida inte benmärg är involverat)

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥,5 × 10^9/L om inte benmärgsinblandning från klassiskt Hodgkin-lymfom

    --Lever:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN). Undantag inkluderar patienter med underliggande Gilberts syndrom hos vilka ≤ 3x institutionell övre normalgräns (ULN) för totalt bilirubin kommer att tillåtas.

  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN ---- Försökspersoner med levermetastaser kommer att tillåtas registreras med AST- och ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN.

    --Njur:

  • Beräknad kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel

• För kvinnliga försökspersoner: Negativt graviditetstest eller bevis på postmenopausal status. Den postmenopausala statusen kommer att definieras som att ha varit amenorré i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor under 50 år:

    • Amenorroisk i ≥ 12 månader efter upphörande av exogena hormonbehandlingar; och
    • Luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervall för institutionen; eller
    • Genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

  • Kvinnor ≥ 50 år:

    • Amenorré i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar; eller
    • Hade strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan; eller
    • Hade kemoterapi-inducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan; eller
    • Genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med en sexuell partner i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen i avsnitt 5.4.1.
• Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till någon tidigare cancerterapi, såvida den inte anses vara stabil eller kliniskt inte signifikant av den behandlande utredaren.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av immunbrist eller mottagande av systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

  --Observera att följande är tillåtna:

  • Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (dvs. ≤10 mg per dag av ekvivalent prednison) är tillåten.
  • Steroider med ingen eller minimal systemisk effekt (utvärtes, inandning) är tillåtna.
  • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Tidigare behandlad med CSF-1, CSF-1R och/eller IL-34-blockerande medel.
• Patienter med toxicitet från tidigare behandling som inte har försvunnit till grad ≤1, förutom grad 2 perifer neuropati, någon grad av alopeci/vitiligo, grad 3 utslag, endokrinopati hanteras med ersättningsterapi.

• Historik av immunförmedlad biverkning av grad ≥3 som tillskrivs tidigare behandling med immunkontrollpunkt-inhibitor; annat än endokrinopati som hanteras med ersättningsterapi.

  --Alla immunmedierade biverkningar relaterade till tidigare cancerimmunterapi måste ha försvunnit till baslinjen.

• Historik av autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till: myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, multipelt Guillain syndrom, skleros, vaskulit eller glomerulonefrit, med följande undantag:

  --Autoimmun hypotyreos vid stabil dos av sköldkörtelersättning, kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på insulin, historia av sjukdomsrelaterad ITP eller AIHA, eller fjärrankomst av eller välkontrollerad autoimmun sjukdom med behandlingsfritt intervall från immunsuppressiv terapi i minst 12 månader.

• Historik eller aktuell kliniskt signifikant lungsjukdom, såsom obstruktiv lungsjukdom, bronkospasm eller icke-infektiös pneumonit (läkemedelsinducerad eller autoimmun).
• Tidigare systemisk anti-cancerbehandling eller någon undersökningsterapi ≤ 14 dagar eller inom fem halveringstider innan studiebehandling påbörjas, beroende på vilket som är kortast. Patienter tillåts att aktivt få anti-PD-1(anti-PD-L1)-behandling vid tidpunkten för inskrivningen men måste sluta med andra medel än Nivolumab innan de doseras med Nivolumab.
• Bevis på muskelstörningar eller muskelskada som är kända för att orsaka förhöjning av serumkreatinkinas (CK)
• Historik av PML, HLH, CNS-vaskulit, okontrollerad anfallsstörning eller neurodegenerativ sjukdom.
• Allogen stamcellstransplantation inom 90 dagar före screening eller på aktuell behandling för transplantat vs värdsjukdom
• Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålfält inom 4 veckor eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Större operation 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig helt från en större operation.
• Diagnosen av en annan malignitet inom ≤ 2 år före studieregistreringen, förutom de som anses vara adekvat behandlade utan tecken på sjukdom eller symtom och/eller kommer inte att kräva terapi under studiens varaktighet (d.v.s. hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, carcinom in situ i bröstet, urinblåsan eller livmoderhalsen, eller låggradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6).

• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom.

  --Notera: Hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom som behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi och är stabila i minst 4 veckor innan den första dosen av studiebehandlingen tillåts på prov. Försökspersonerna måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

• Aktuella bevis på okontrollerad, betydande interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass III eller IV, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller andra ischemiska händelser, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 3 månader före den första dosen.
    • QTc-förlängning definieras som en QTcF > 500 ms.
    • Känd medfödd lång QT.
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 55 %.
    • Okontrollerad hypertoni definierad som ≥ 140/90, bedömd från medelvärdet av tre på varandra följande blodtrycksmätningar under 10 minuter.
  • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, [försökspersoner kanske inte får drog genom en sond], sociala/psykologiska problem, etc.)

• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd inom 6 månader efter förväntad behandlingsstart.

  --Notera: Försökspersoner på effektiv antiretroviral terapi med en odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter den förväntade starten av behandlingen är berättigade till denna studie.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning, röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis).

• Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive viral eller annan hepatit eller cirros.

  --Obs: Försökspersoner med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra försökspersonens förmåga att förstå ämnesinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.
• Känd tidigare svår överkänslighet mot nivolumab eller SNDX-6352 eller någon komponent i dess formuleringar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Försökspersoner som tar förbjudna mediciner enligt beskrivningen i avsnitt 6. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst fem halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.