Valutazione della combinazione di nivolumab e axatilimab in pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato/refrattario (NAHL)

Criterio di inclusione:

• Soggetto di età ≥ 18 anni.
• Linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario confermato istologicamente che è progredito durante o dopo almeno una linea di terapia precedente e ha avuto una precedente esposizione a terapia anti-PD-1/anti-PDL-L1
• Risposta parziale, malattia stabile o progressione dopo almeno 4 mesi di terapia con un singolo agente anti-PD-1/anti-PDL-1 come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, tislelizumab e durvalumab.
• Il soggetto deve avere almeno un'area misurabile della malattia (diametro trasversale più lungo (LDi) maggiore di 1,5 cm per consentire la valutazione della risposta e la biopsia) secondo i criteri di Lugano

• I soggetti con precedente storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe devono aver avuto almeno 90 giorni dal trapianto e devono essere senza agenti immunosoppressori per la malattia del trapianto contro l'ospite per almeno 2 mesi.

  • Sono idonei i soggetti con un precedente trapianto autologo
  • I soggetti non idonei al trapianto sono ammessi in questo studio se sono stati esposti alla terapia anti-PD(L)1 per almeno quattro mesi.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.

• Adeguata funzionalità degli organi, senza l'uso di trasfusioni o fattori di crescita entro 7 giorni, definita come:

  --Ematologico:

  • Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 (a meno che non sia coinvolto il midollo osseo)
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL (a meno che non sia coinvolto il midollo osseo)

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥.5 × 10^9/L a meno che il coinvolgimento del midollo osseo dal linfoma di Hodgkin classico

    --Epatico:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN). Le eccezioni includono i pazienti con sindrome di Gilbert sottostante in cui sarà consentito ≤ 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) della bilirubina totale.

  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale ---- I soggetti con metastasi epatiche potranno iscriversi con livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN.

    --Renale:

  • Clearance stimata della creatinina ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault

• Per soggetti di sesso femminile: test di gravidanza negativo o evidenza di stato post-menopausale. Lo stato post-menopausa sarà definito come stato amenorroico per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Donne < 50 anni:

    • Amenorrea per ≥ 12 mesi dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni; E
    • Livelli dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausale per l'istituzione; O
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

  • Donne ≥ 50 anni:

    • Amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; O
    • Aveva la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa; O
    • Aveva la menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni > 1 anno fa; O
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile con un partner sessuale in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come descritto nella Sezione 5.4.1.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale, a meno che non sia considerato stabile o clinicamente non significativo dallo sperimentatore curante.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  --In particolare, sono consentiti:

  • È consentito l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (cioè ≤10 mg al giorno di prednisone equivalente).
  • Sono consentiti steroidi con effetto sistemico minimo o nullo (topico, inalazione).
  • La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Precedentemente trattato con agenti bloccanti CSF-1, CSF-1R e/o IL-34.
• Soggetti con tossicità da trattamento precedente che non si è risolta al grado ≤1, ad eccezione di neuropatia periferica di grado 2, alopecia/vitiligine di qualsiasi grado, rash di grado 3, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva.

• Anamnesi di evento avverso immuno-mediato di grado ≥3 attribuito a precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario; diverse dalle endocrinopatie gestite con terapia sostitutiva.

  --Tutti gli eventi avversi immuno-mediati correlati alla precedente immunoterapia antitumorale devono essersi risolti al basale.

• Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite, con le seguenti eccezioni:

  --Ipotiroidismo autoimmune con dose stabile di sostituto tiroideo, diabete mellito di tipo 1 controllato con insulina, anamnesi di ITP o AIHA correlata alla malattia, o anamnesi remota o malattia autoimmune ben controllata con intervallo libero dal trattamento dalla terapia immunosoppressiva per almeno 12 mesi.

• Storia o malattia polmonare clinicamente significativa in corso, come malattia polmonare ostruttiva, broncospasmo o polmonite non infettiva (indotta da farmaci o autoimmune).
• Precedente terapia antitumorale sistemica o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro cinque emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il più breve. I pazienti possono ricevere attivamente la terapia anti-PD-1 (anti-PD-L1) al momento dell'arruolamento, ma devono interrompere agenti diversi da Nivolumab prima della somministrazione di Nivolumab.
• Evidenza di disturbi muscolari o lesioni muscolari note per causare un aumento della creatina chinasi (CK) sierica
• Storia di PML, HLH, vasculite del SNC, disturbo convulsivo incontrollato o malattia neurodegenerativa.
• Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 90 giorni prima dello screening o in corso di trattamento per la malattia del trapianto contro l'ospite
• - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia palliativa entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Chirurgia maggiore 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore.
• La diagnosi di un altro tumore maligno entro ≤ 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli considerati adeguatamente trattati senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiederanno terapia durante la durata dello studio (ad es. carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice o carcinoma prostatico di basso grado con punteggio di Gleason ≤ 6).

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale.

  --Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno consentite in prova. I soggetti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 3 mesi prima della prima dose.
    • Prolungamento dell'intervallo QTc definito come QTcF > 500 ms.
    • QT lungo congenito noto.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55%.
    • Ipertensione non controllata definita come ≥ 140/90 valutata dalla media di tre misurazioni consecutive della pressione arteriosa effettuate nell'arco di 10 minuti.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, [i soggetti potrebbero non ricevere il droga attraverso un tubo di alimentazione], problemi sociali/psicologici, ecc.)

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

  --Nota: i soggetti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono idonei per questo studio.

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

• Malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale o di altro tipo o cirrosi.

  --Nota: sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza a nivolumab o SNDX-6352 o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6. Prima dell'inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.