COPD における自然免疫

COPD は、世界中で不健康の主な原因の 1 つになっています。 COPD は経済に大きな影響を与え、40 歳以上の人口の推定 10% が罹患している英国では、入院および休業日数の 2 番目に多い原因となっています。 病気を引き起こすメカニズムは明確に定義されていませんが、中心的な特徴は慢性炎症過程の発生です。 COPD の炎症は進行性であり、タバコの煙などの刺激要因が取り除かれた後も持続します。 持続性炎症への刺激と、この炎症を解決するための通常の手がかりの失敗は、十分に特徴付けられていません。 COPD における肺の炎症は、現在治療として使用されているコルチコステロイドの抗炎症作用にほとんど抵抗性があり、疾患の進行や死亡率を修正することはできません。 したがって、COPD の既存の治療アプローチには欠陥があり、中枢性慢性炎症プロセスを変更しません。

COPD の病因をよりよく理解することは、疾患の経過を変える新しい治療戦略を開発する場合に不可欠です。 COPD 患者のサブセットは、肺機能検査の急速な低下と死亡率の増加に関連する、より頻繁な増悪を示します。 細菌感染は、これらの増悪の頻繁な原因です。 さらに、COPD のリスクの高い患者の中には、細菌性肺炎にかかりやすい人もいます。 COPD では、下気道に高密度の細菌 (インフルエンザ菌や肺炎連鎖球菌を含む) が定着していますが、非喫煙者や肺機能が正常な喫煙者では、細菌の密度ははるかに低くなります。 これは、COPD患者の細菌に対する免疫応答、特に細菌に対する最も迅速かつ一般的な応答を提供する「自然」と呼ばれる免疫応答の一部に欠陥がある可能性があることを示唆しています.

細菌に対する肺宿主の防御には、免疫細胞と体液性因子と呼ばれる気道に放出される因子の両方の協調作用が必要です。 肺胞マクロファージ (AM) の能力は、下気道の無菌性を維持し、細菌の食作用を維持するために不可欠であり、死滅は、アポトーシスと呼ばれる細胞死の遅延プログラムによって補完されます。 （2003）。 宿主防御のこの構成要素が圧倒されると、食細胞と呼ばれるバクテリアを摂取する動員された細胞 (すなわち、 好中球およびマクロファージ) は、宿主応答の重要なエフェクターになります。 研究によると、COPD 患者から分離された単球由来マクロファージ (MDM) は、健康なドナーや COPD のない喫煙者と比較して、細菌の貪食能力が損なわれていることが示唆されています (Taylor et al (2010))。 この欠陥が血液から分離された細胞で明らかであることは、細菌クリアランスの全身的な欠陥を反映している可能性があることを示唆しています. さらに、肺から分離された AM には顕著な欠陥があり、肺環境によって引き起こされる追加の欠陥が示唆され、抗体でコーティングされた細菌の取り込みに影響を与えます (Bewley et al. (2018))。 また、マクロファージが摂取した細菌を殺す能力が損なわれていることも示しました (Bewley et al. (2017))。 細菌のクリアランス低下の分子基盤は不明ですが、ミトコンドリア活性酸素種 (mROS) と呼ばれる、ミトコンドリアによって産生される細菌を殺す因子をマクロファージが増加させることができないことを発見しました。細菌を殺す (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019))。

ミトコンドリアは、エネルギーを生成する細胞内の構造ですが、分子の形で燃料を燃焼する方法は、免疫機能を支援するために適応します (Mills et al. (2017))。 COPD では、マクロファージのミトコンドリアが細菌攻撃中に適応できず、これが細菌に観察される免疫欠陥を支えていると考えています。 同様に、COPD では末梢血好中球による細菌の死滅が障害されており、これがグルコースをグリコーゲンの形で貯蔵するプロセスである糖新生障害と関連していることを示しました (Sadiku et al. (2021))。 このグリコーゲンは通常好中球によってブドウ糖の供給源として使用され、細菌への反応を促進します。COPD 好中球のこの欠陥は、細菌を殺す能力を損ないます。細胞は、安静時およびバクテリアや他の炎症性刺激に応答して、COPD の代謝中に燃料源として燃焼します。肺から除去され、これらの効果のメカニズム、および iv) COPD の骨髄細胞で決定された変更された応答を再調整する方法。 私たちが生成する細胞と材料は、追加の研究を可能にし、他の仮説をテストし、COPD の免疫機能不全と炎症の促進の根底にある追加のメカニズムを特定するために使用されます。