Medfødt immunitet ved KOL

KOL er blevet en af ​​de vigtigste årsager til dårligt helbred i hele verden. KOL har stor økonomisk indvirkning, da det er den næsthyppigste årsag til hospitalsindlæggelse og tabte arbejdsdage i Storbritannien, hvor anslået 10 % af befolkningen over 40 er ramt. De sygdomsfremkaldende mekanismer er ikke veldefinerede, men et centralt træk er udviklingen af ​​en kronisk inflammatorisk proces. Inflammation i KOL er progressiv og fortsætter efter at inciterende faktorer, såsom cigaretrøg, er fjernet. Stimuli til vedvarende betændelse og manglende normale signaler til at løse denne inflammation er dårligt karakteriseret. Lungebetændelse ved KOL er stort set modstandsdygtig over for de antiinflammatoriske virkninger af kortikosteroider, som i øjeblikket anvendes som behandling, og som ikke kan ændre sygdomsprogression eller dødelighed. Eksisterende terapeutiske tilgange til KOL er derfor mangelfulde og ændrer ikke den centrale kroniske inflammatoriske proces.

Bedre forståelse af KOL-patogenese er afgørende, hvis der skal udvikles nye terapeutiske strategier, der vil ændre sygdomsforløbet. En undergruppe af KOL-patienter har hyppigere eksacerbationer, som er forbundet med hurtigere fald i lungefunktionstest og øget dødelighed. Bakteriel infektion er en hyppig årsag til disse eksacerbationer. Derudover er nogle af højrisikopatienterne med KOL mere modtagelige for bakteriel lungebetændelse. Ved KOL er de nedre luftveje koloniseret med en højere tæthed af bakterier (inklusive Haemophilus influenzae eller Streptococcus pneumoniae), hvorimod tætheden af ​​bakterier er meget lavere hos ikke-rygere og rygere med normal lungefunktion. Dette tyder på, at der kan være en defekt i immunresponser på bakterier hos patienter med KOL, især involverer den del af immunresponset, som kaldes "medfødt", som giver den hurtigste og mest generiske reaktion på bakterier.

Lungeværtsforsvar mod bakterier kræver den koordinerede virkning af både immunceller og faktorer, der frigives i luftvejene, kaldet humorale faktorer. Alveolær makrofag (AM) kompetence er essentiel for at opretholde sterilitet i de nedre luftveje og bakteriel fagocytose, og drab suppleres af et forsinket program for celledød kaldet apoptose, som giver en betydelig stigning til bakteriedræbning og lukker for den inflammatoriske reaktion (Dockrell et al. (2003). Når denne komponent af værtsforsvaret er overvældet, rekrutterede celler, der indtager bakterier kaldet fagocytter (dvs. neutrofiler og makrofager) bliver nøgleeffektorer for værtsreaktionen. Forskning tyder på, at monocyt-afledte makrofager (MDM) isoleret fra patienter med KOL har nedsat evne til fagocytose af bakterier sammenlignet med raske donorer eller rygere uden KOL (Taylor et al (2010). At denne defekt er tydelig i celler, der er isoleret fra blodet, tyder på, at den kan afspejle en systemisk defekt i bakteriel clearance. Derudover er der en markant defekt i AM isoleret fra lungen, hvilket tyder på yderligere defekter påført af lungemiljøet, som påvirker optagelsen af ​​bakterier belagt med antistof (Bewley et al. (2018)). Vi har også vist, at makrofager er svækket i deres evne til at dræbe de bakterier, de indtager (Bewley et al. (2017)). Det molekylære grundlag for den nedsatte clearance af bakterier er uklart, men vi har fundet ud af, at makrofager ikke producerer en stigning i en faktor, der dræber bakterier, der produceres af mitokondrier, kaldet mitochondrial reactive oxygen species (mROS), og dette kan bidrage til både nedsat indtagelse og drab af bakterier (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitokondrier er strukturer i celler, der genererer energi, men hvordan de forbrænder brændstoffer i form af molekyler, tilpasser sig til at hjælpe immunfunktionen (Mills et al. (2017)). Vi mener, at mitokondrier i makrofager i KOL undlader at tilpasse sig under bakteriel udfordring, og dette understøtter immundefekten observeret for bakterier. Tilsvarende har vi vist, at neutrofiler i perifert blod har svækket drab af bakterier ved KOL, og at dette er forbundet med nedsat glukoneogenese, en proces, der lagrer glukose i form af glykogen (Sadiku et al. (2021)). Dette glykogen bruges normalt af neutrofiler som en kilde til glukose for at hjælpe rime-reaktioner på bakterier, og denne defekt i KOL-neutrofiler forringer deres evne til at dræbe bakterier. Dette er ikke tidligere blevet behandlet, og vi vil fokusere på fire hovedaspekter: i) molekylerne myeloid celler brænder som brændstofkilder under metabolisme i KOL i hvile og som reaktion på bakterier og andre inflammatoriske stimuli, ii) ændringer i mitokondriefunktion i myeloidceller i KOL, iii) om ændringer er begrænset til myeloidceller i lungen eller udtrykt på steder fjernet fra lungen og mekanismerne for disse virkninger og iv) metoder til at genkalibrere ændrede responser, vi bestemmer i myeloidceller ved KOL. De celler og materialer, vi genererer, vil tillade yderligere forskning og vil blive brugt til at hjælpe med at teste andre hypoteser og identificere yderligere mekanismer, der ligger til grund for immundysfunktion og fremme af inflammation i KOL, som dukker op, efterhånden som vores arbejde og feltet skrider frem i løbet af denne forskning.