Aangeboren immuniteit bij COPD

COPD is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van een slechte gezondheid geworden. COPD heeft een grote economische impact en is de op een na meest voorkomende oorzaak van ziekenhuisopname en verloren dagen op het werk in het VK, waar naar schatting 10% van de bevolking ouder dan 40 jaar wordt getroffen. De ziekteveroorzakende mechanismen zijn niet goed gedefinieerd, maar een centraal kenmerk is de ontwikkeling van een chronisch ontstekingsproces. Ontsteking bij COPD is progressief en houdt aan nadat opruiende factoren, zoals sigarettenrook, zijn verwijderd. De prikkels voor aanhoudende ontsteking en het falen van normale signalen om deze ontsteking op te lossen, zijn slecht gekarakteriseerd. Longontsteking bij COPD is grotendeels resistent tegen de ontstekingsremmende werking van corticosteroïden, die momenteel als behandeling worden gebruikt, die de ziekteprogressie of mortaliteit niet beïnvloeden. Bestaande therapeutische benaderingen voor COPD zijn daarom gebrekkig en veranderen niets aan het centrale chronische ontstekingsproces.

Een beter begrip van de pathogenese van COPD is essentieel als er nieuwe therapeutische strategieën moeten worden ontwikkeld die het verloop van de ziekte zullen veranderen. Een subgroep van COPD-patiënten heeft meer frequente exacerbaties, die gepaard gaan met een snellere achteruitgang van longfunctietesten en verhoogde mortaliteit. Bacteriële infectie is een frequente oorzaak van deze exacerbaties. Bovendien zijn sommige hoogrisicopatiënten met COPD vatbaarder voor bacteriële longontsteking. Bij COPD is de onderste luchtwegen gekoloniseerd met een hogere dichtheid aan bacteriën (waaronder Haemophilus influenzae of Streptococcus pneumoniae), terwijl bij niet-rokers en rokers met een normale longfunctie de dichtheid van bacteriën veel lager is. Dit suggereert dat er mogelijk een defect is in de immuunresponsen op bacteriën bij patiënten met COPD, in het bijzonder met betrekking tot het deel van de immuunrespons dat 'aangeboren' wordt genoemd, dat de snelste en meest algemene respons op bacteriën geeft.

De verdediging van de longgastheer tegen bacteriën vereist de gecoördineerde actie van zowel immuuncellen als factoren die vrijkomen in de luchtwegen, genaamd humorale factoren. Competentie van alveolaire macrofagen (AM) is essentieel om steriliteit in de onderste luchtwegen te behouden en bacteriële fagocytose en -doding wordt aangevuld door een vertraagd programma van celdood genaamd apoptose, wat een significante toename geeft van bacteriedoding en de ontstekingsreactie afsluit (Dockrell et al. (2003). Wanneer dit onderdeel van de verdediging van de gastheer wordt overweldigd, recruteren cellen die bacteriën opnemen die fagocyten worden genoemd (d.w.z. neutrofielen en macrofagen) worden belangrijke effectoren van de reactie van de gastheer. Onderzoek wijst uit dat van monocyten afgeleide macrofagen (MDM) geïsoleerd uit patiënten met COPD een verminderde capaciteit hebben voor fagocytose van bacteriën in vergelijking met gezonde donoren of rokers zonder COPD (Taylor et al (2010). Dat dit defect zichtbaar is in cellen geïsoleerd uit het bloed, suggereert dat het een systemisch defect in de bacteriële klaring kan weerspiegelen. Bovendien is er een duidelijk defect in AM geïsoleerd uit de long, wat wijst op extra defecten die worden opgelegd door de longomgeving en die de opname van bacteriën die zijn gecoat met antilichaam beïnvloeden (Bewley et al. (2018)). We hebben ook aangetoond dat macrofagen minder goed in staat zijn om de bacteriën die ze binnenkrijgen te doden (Bewley et al. (2017)). De moleculaire basis van de verminderde klaring van bacteriën is onduidelijk, maar we hebben ontdekt dat macrofagen er niet in slagen een toename te produceren van een factor die bacteriën doodt die wordt geproduceerd door mitochondriën, mitochondriale reactieve zuurstofspecies (mROS) genoemd en dit kan bijdragen aan zowel verminderde inname als doden van bacteriën (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitochondriën zijn structuren in cellen die energie opwekken, maar de manier waarop ze brandstoffen verbranden in de vorm van moleculen, wordt aangepast om de immuunfunctie te ondersteunen (Mills et al. (2017)). Wij geloven dat bij COPD mitochondriën in macrofagen zich niet aanpassen tijdens bacteriële uitdaging en dit ondersteunt het immuundefect dat wordt waargenomen voor bacteriën. Evenzo hebben we aangetoond dat neutrofielen in het perifere bloed een verminderde bacteriedoding bij COPD hebben en dat dit verband houdt met een verminderde gluconeogenese, een proces dat glucose opslaat in de vorm van glycogeen (Sadiku et al. (2021)). Dit glycogeen wordt normaal gesproken door neutrofielen gebruikt als een bron van glucose om reacties op bacteriën te stimuleren en dit defect in COPD-neutrofielen schaadt hun vermogen om bacteriën te doden. cellen verbranden als brandstofbronnen tijdens het metabolisme bij COPD in rust en als reactie op bacteriën en andere ontstekingsstimuli, ii) veranderingen in de mitochondriale functie in myeloïde cellen bij COPD, iii) of veranderingen beperkt zijn tot myeloïde cellen in de long of tot uiting komen op plaatsen verwijderd uit de long en de mechanismen van deze effecten en iv) methoden om gewijzigde reacties die we vaststellen in myeloïde cellen bij COPD opnieuw te kalibreren. De cellen en materialen die we genereren, zullen aanvullend onderzoek mogelijk maken en zullen worden gebruikt om andere hypothesen te testen en aanvullende mechanismen te identificeren die ten grondslag liggen aan immuundisfunctie en bevordering van ontsteking bij COPD die naar voren komen naarmate ons werk en het veld vordert tijdens de levensduur van dit onderzoek.