Přirozená imunita u CHOPN

CHOPN se stala jednou z hlavních příčin špatného zdraví na celém světě. CHOPN má velký ekonomický dopad, protože je druhou nejčastější příčinou hospitalizace a ztrátou dnů v práci ve Spojeném království, kde je postiženo odhadem 10 % populace nad 40 let. Mechanismy způsobující onemocnění nejsou dobře definovány, ale hlavním rysem je rozvoj chronického zánětlivého procesu. Zánět u CHOPN je progresivní a přetrvává i po odstranění vyvolávajících faktorů, jako je cigaretový kouř. Podněty k přetrvávajícímu zánětu a selhání normálních podnětů k vyřešení tohoto zánětu jsou špatně charakterizovány. Zánět plic u CHOPN je do značné míry rezistentní vůči protizánětlivým účinkům kortikosteroidů, které se v současnosti používají jako léčba, které neovlivňují progresi onemocnění ani mortalitu. Stávající terapeutické přístupy pro CHOPN jsou proto chybné a nemění centrální chronický zánětlivý proces.

Pokud mají být vyvinuty nové terapeutické strategie, které změní průběh onemocnění, je nezbytné lépe porozumět patogenezi CHOPN. Podskupina pacientů s CHOPN má častější exacerbace, které jsou spojeny s rychlejším poklesem testů funkce plic a zvýšenou mortalitou. Častou příčinou těchto exacerbací je bakteriální infekce. Navíc někteří z vysoce rizikových pacientů s CHOPN jsou náchylnější k bakteriální pneumonii. U CHOPN jsou dolní cesty dýchací kolonizovány vyšší hustotou bakterií (včetně Haemophilus influenzae nebo Streptococcus pneumoniae), zatímco u nekuřáků a kuřáků s normální funkcí plic je hustota bakterií mnohem nižší. To naznačuje, že u pacientů s CHOPN může existovat defekt imunitních odpovědí na bakterie, zejména zahrnující část imunitní odpovědi, která se nazývá „vrozená“, která poskytuje nejrychlejší a nejgeneričtější odpověď na bakterie.

Obrana hostitele plic proti bakteriím vyžaduje koordinované působení jak imunitních buněk, tak faktorů uvolňovaných do dýchacích cest nazývaných humorální faktory. Kompetence alveolárních makrofágů (AM) je nezbytná pro udržení sterility v dolních dýchacích cestách a bakteriální fagocytózu a zabíjení doplňuje opožděný program buněčné smrti nazývaný apoptóza, který poskytuje významný přírůstek zabíjení bakterií a vypíná zánětlivou reakci (Dockrell et al. (2003). Když je tato složka obrany hostitele přetížena, přijímají buňky, které požívají bakterie zvané fagocyty (tj. neutrofily a makrofágy) se stávají klíčovými efektory reakce hostitele. Výzkum naznačuje, že makrofágy odvozené od monocytů (MDM) izolované od pacientů s CHOPN mají sníženou schopnost fagocytózy bakterií ve srovnání se zdravými dárci nebo kuřáky bez CHOPN (Taylor et al (2010). To, že je tento defekt patrný v buňkách izolovaných z krve, naznačuje, že může odrážet systémový defekt v bakteriální clearance. Kromě toho existuje výrazný defekt v AM izolovaném z plic, což naznačuje další defekty způsobené prostředím plic, které ovlivňují příjem bakterií potažených protilátkou (Bewley et al. (2018)). Ukázali jsme také, že makrofágy mají zhoršenou schopnost zabíjet bakterie, které pohltí (Bewley et al. (2017)). Molekulární základ snížené clearance bakterií je nejasný, ale zjistili jsme, že makrofágy neprodukují přírůstek faktoru, který zabíjí bakterie produkované mitochondriemi, nazývané mitochondriální reaktivní formy kyslíku (mROS), a to může přispívat jak ke zhoršenému přijímání, tak k zabíjení bakterií (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitochondrie jsou struktury v buňce, které generují energii, ale způsob, jakým spalují paliva ve formě molekul, se přizpůsobuje podpoře imunitní funkce (Mills et al. (2017)). Domníváme se, že u CHOPN se mitochondrie v makrofázích nedaří adaptovat během bakteriální stimulace, a to podporuje imunitní defekt pozorovaný u bakterií. Podobně jsme ukázali, že neutrofily periferní krve mají zhoršené zabíjení bakterií při CHOPN a že to souvisí s narušenou glukoneogenezí, procesem, který ukládá glukózu ve formě glykogenu (Sadiku et al. (2021)). Tento glykogen je normálně používán neutrofily jako zdroj glukózy, aby napomáhal reakcím na bakterie, a tento defekt u neutrofilů CHOPN zhoršuje jejich schopnost zabíjet bakterie. Tím jsme se dříve nezabývali a zaměříme se na čtyři hlavní aspekty: i) molekuly myeloidní buňky spalují jako zdroj paliva během metabolismu při CHOPN v klidu a v reakci na bakterie a jiné zánětlivé podněty, ii) změny mitochondriální funkce v myeloidních buňkách při CHOPN, iii) zda jsou změny omezeny na myeloidní buňky v plicích nebo jsou exprimovány v místech odstraněny z plic a mechanismy těchto účinků a iv) metody rekalibrace změněných odpovědí, které určujeme v myeloidních buňkách u CHOPN. Buňky a materiály, které vytvoříme, umožní další výzkum a budou použity k testování dalších hypotéz a identifikování dalšího mechanismu, který je základem imunitní dysfunkce a podpory zánětu u CHOPN, které se objevují s tím, jak naše práce a pole postupují během života tohoto výzkumu.