Immunità innata nella BPCO

La BPCO è diventata una delle principali cause di malattia in tutto il mondo. La BPCO ha un impatto economico importante essendo la seconda causa più comune di ricovero ospedaliero e giorni persi per lavorare nel Regno Unito, dove si stima che ne sia affetto il 10% della popolazione sopra i 40 anni. I meccanismi che causano la malattia non sono ben definiti, ma una caratteristica centrale è lo sviluppo di un processo infiammatorio cronico. L'infiammazione nella BPCO è progressiva e persiste dopo che i fattori scatenanti, come il fumo di sigaretta, sono stati rimossi. Gli stimoli all'infiammazione persistente e il fallimento dei segnali normali per risolvere questa infiammazione sono scarsamente caratterizzati. L'infiammazione polmonare nella BPCO è ampiamente resistente all'azione antinfiammatoria dei corticosteroidi, attualmente utilizzati come trattamento, che non riescono a modificare la progressione della malattia o la mortalità. Gli approcci terapeutici esistenti per la BPCO sono quindi imperfetti e non alterano il processo infiammatorio cronico centrale.

Una migliore comprensione della patogenesi della BPCO è essenziale se devono essere sviluppate nuove strategie terapeutiche che altereranno il decorso della malattia. Un sottogruppo di pazienti con BPCO presenta riacutizzazioni più frequenti, che sono associate a un declino più rapido dei test di funzionalità polmonare e a un aumento della mortalità. L'infezione batterica è una causa frequente di queste riacutizzazioni. Inoltre, alcuni dei pazienti ad alto rischio con BPCO sono più suscettibili alla polmonite batterica. Nella BPCO, il tratto respiratorio inferiore è colonizzato da una maggiore densità di batteri (inclusi Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae), mentre nei soggetti non fumatori e fumatori con funzionalità polmonare normale la densità di batteri è molto inferiore. Ciò suggerisce che potrebbe esserci un difetto nelle risposte immunitarie ai batteri nei pazienti con BPCO, in particolare coinvolgendo la parte della risposta immunitaria definita "innata", che fornisce la risposta più rapida e generica ai batteri.

La difesa dell'ospite polmonare contro i batteri richiede l'azione coordinata sia delle cellule immunitarie che dei fattori rilasciati nelle vie aeree chiamati fattori umorali. La competenza dei macrofagi alveolari (MA) è essenziale per mantenere la sterilità nelle vie aeree inferiori e la fagocitosi batterica e l'uccisione è completata da un programma ritardato di morte cellulare chiamato apoptosi, che fornisce un incremento significativo all'uccisione batterica e blocca la risposta infiammatoria (Dockrell et al. (2003). Quando questo componente della difesa dell'ospite è sopraffatto, le cellule reclutate che ingeriscono i batteri chiamati fagociti (cioè neutrofili e macrofagi) diventano effettori chiave della risposta dell'ospite. La ricerca suggerisce che i macrofagi derivati ​​da monociti (MDM) isolati da pazienti con BPCO hanno una ridotta capacità di fagocitosi dei batteri rispetto a donatori sani o fumatori senza BPCO (Taylor et al (2010). Il fatto che questo difetto sia evidente nelle cellule isolate dal sangue suggerisce che potrebbe riflettere un difetto sistemico nella clearance batterica. Inoltre, vi è un marcato difetto nell'AM isolato dal polmone, che suggerisce ulteriori difetti imposti dall'ambiente polmonare, che influiscono sull'assorbimento di batteri rivestiti di anticorpi (Bewley et al. (2018)). Abbiamo anche dimostrato che i macrofagi sono compromessi nella loro capacità di uccidere i batteri che ingeriscono (Bewley et al. (2017)). La base molecolare della diminuzione della clearance dei batteri non è chiara, ma abbiamo scoperto che i macrofagi non riescono a produrre un incremento di un fattore che uccide i batteri prodotto dai mitocondri, chiamato specie reattive dell'ossigeno mitocondriale (mROS) e questo può contribuire sia all'ingestione compromessa che uccisione di batteri (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

I mitocondri sono strutture nelle cellule che generano energia, ma il modo in cui bruciano combustibili sotto forma di molecole si adatta per aiutare la funzione immunitaria (Mills et al. (2017)). Riteniamo che nella BPCO i mitocondri nei macrofagi non riescano ad adattarsi durante la sfida batterica e questo è alla base del difetto immunitario osservato per i batteri. Allo stesso modo, abbiamo dimostrato che i neutrofili del sangue periferico hanno alterato l'uccisione dei batteri nella BPCO e che questo è associato a una gluconeogenesi alterata, un processo che immagazzina il glucosio sotto forma di glicogeno (Sadiku et al. (2021)). Questo glicogeno è normalmente utilizzato dai neutrofili come fonte di glucosio per aiutare le risposte rapide ai batteri e questo difetto nei neutrofili della BPCO compromette la loro capacità di uccidere i batteri Questo non è stato affrontato in precedenza e ci concentreremo su quattro aspetti principali: i) le molecole mieloidi le cellule bruciano come fonti di combustibile durante il metabolismo nella BPCO a riposo e in risposta a batteri e altri stimoli infiammatori, ii) alterazioni nella funzione mitocondriale nelle cellule mieloidi nella BPCO, iii) se le alterazioni sono confinate alle cellule mieloidi nel polmone o espresse in siti rimosso dal polmone e i meccanismi di questi effetti e iv) metodi per ricalibrare le risposte alterate che determiniamo nelle cellule mieloidi nella BPCO. Le cellule e i materiali che generiamo consentiranno ulteriori ricerche e saranno utilizzati per aiutare a testare altre ipotesi e identificare ulteriori meccanismi alla base della disfunzione immunitaria e della promozione dell'infiammazione nella BPCO che emergono man mano che il nostro lavoro e il campo progrediscono durante la durata di questa ricerca.