Imunidade Inata na DPOC

A DPOC tornou-se uma das principais causas de problemas de saúde em todo o mundo. A DPOC tem grande impacto econômico, sendo a segunda causa mais comum de internação hospitalar e dias perdidos no trabalho no Reino Unido, onde cerca de 10% da população com mais de 40 anos é afetada. Os mecanismos causadores da doença não estão bem definidos, mas uma característica central é o desenvolvimento de um processo inflamatório crônico. A inflamação na DPOC é progressiva e persiste após a remoção de fatores incitantes, como a fumaça do cigarro. Os estímulos à inflamação persistente e a falha das pistas normais para resolver essa inflamação são mal caracterizados. A inflamação pulmonar na DPOC é amplamente resistente às ações antiinflamatórias dos corticosteróides, atualmente utilizados como tratamento, que não modificam a progressão da doença ou a mortalidade. As abordagens terapêuticas existentes para a DPOC são, portanto, falhas e não alteram o processo inflamatório crônico central.

O melhor entendimento da patogênese da DPOC é essencial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que alterem o curso da doença. Um subconjunto de pacientes com DPOC apresenta exacerbações mais frequentes, que estão associadas a um declínio mais rápido nos testes de função pulmonar e aumento da mortalidade. A infecção bacteriana é uma causa frequente dessas exacerbações. Além disso, alguns dos pacientes de alto risco com DPOC são mais suscetíveis à pneumonia bacteriana. Na DPOC, o trato respiratório inferior é colonizado por uma densidade maior de bactérias (incluindo Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae), enquanto em indivíduos não fumantes e fumantes com função pulmonar normal a densidade de bactérias é muito menor. Isso sugere que pode haver um defeito nas respostas imunes a bactérias em pacientes com DPOC, em particular envolvendo a parte da resposta imune denominada 'inata', que fornece a resposta mais rápida e genérica às bactérias.

A defesa do hospedeiro pulmonar contra bactérias requer a ação coordenada de células imunes e fatores liberados nas vias aéreas denominados fatores humorais. A competência dos macrófagos alveolares (MA) é essencial para manter a esterilidade nas vias aéreas inferiores e a fagocitose bacteriana e a morte são complementadas por um programa retardado de morte celular denominado apoptose, que fornece um incremento significativo à morte bacteriana e interrompe a resposta inflamatória (Dockrell et al (2003). Quando este componente da defesa do hospedeiro está sobrecarregado, células recrutadas que ingerem bactérias denominadas fagócitos (i.e. neutrófilos e macrófagos) tornam-se efetores-chave da resposta do hospedeiro. Pesquisas sugerem que macrófagos derivados de monócitos (MDM) isolados de pacientes com DPOC têm capacidade prejudicada de fagocitose de bactérias em comparação com doadores saudáveis ​​ou fumantes sem DPOC (Taylor et al (2010). O fato de esse defeito ser aparente em células isoladas do sangue sugere que ele pode refletir um defeito sistêmico na depuração bacteriana. Além disso, há um defeito acentuado no AM isolado do pulmão, sugerindo defeitos adicionais impostos pelo ambiente pulmonar, que afeta a absorção de bactérias revestidas com anticorpo (Bewley et al. (2018)). Também mostramos que os macrófagos são prejudicados em sua capacidade de matar as bactérias que ingerem (Bewley et al. (2017)). A base molecular da diminuição da depuração de bactérias não é clara, mas descobrimos que os macrófagos falham em produzir um incremento em um fator que mata as bactérias que é produzido pelas mitocôndrias, denominadas espécies reativas de oxigênio mitocondrial (mROS) e isso pode contribuir para a ingestão prejudicada e morte de bactérias (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

As mitocôndrias são estruturas nas células que geram energia, mas a forma como queimam combustíveis na forma de moléculas se adapta para ajudar na função imunológica (Mills et al. (2017)). Acreditamos que na DPOC as mitocôndrias em macrófagos falham em se adaptar durante o desafio bacteriano e isso sustenta o defeito imunológico observado para as bactérias. Da mesma forma, mostramos que os neutrófilos do sangue periférico prejudicam a eliminação de bactérias na DPOC e que isso está associado à gliconeogênese prejudicada, um processo que armazena glicose na forma de glicogênio (Sadiku et al. (2021)). Esse glicogênio é normalmente utilizado pelos neutrófilos como fonte de glicose para auxiliar na resposta imediata às bactérias e esse defeito nos neutrófilos da DPOC prejudica sua capacidade de matar bactérias Isso não foi abordado anteriormente e vamos nos concentrar em quatro aspectos principais: i) as moléculas mieloides as células queimam como fontes de combustível durante o metabolismo na DPOC em repouso e em resposta a bactérias e outros estímulos inflamatórios, ii) alterações na função mitocondrial em células mielóides na DPOC, iii) se as alterações estão confinadas às células mielóides no pulmão ou expressas em locais removidos do pulmão e os mecanismos desses efeitos e iv) métodos para recalibrar respostas alteradas que determinamos em células mieloides na DPOC. As células e materiais que geramos permitirão pesquisas adicionais e serão usadas para ajudar a testar outras hipóteses e identificar mecanismos adicionais subjacentes à disfunção imunológica e à promoção da inflamação na DPOC que surgem à medida que nosso trabalho e o campo progridem durante o tempo de vida desta pesquisa.