Angeborene Immunität bei COPD

COPD ist weltweit zu einer der Hauptursachen für Erkrankungen geworden. COPD hat erhebliche wirtschaftliche Auswirkungen und ist die zweithäufigste Ursache für Krankenhauseinweisungen und Arbeitsausfälle im Vereinigten Königreich, wo schätzungsweise 10 % der Bevölkerung über 40 betroffen sind. Die krankheitsverursachenden Mechanismen sind nicht genau definiert, aber ein zentrales Merkmal ist die Entwicklung eines chronischen Entzündungsprozesses. Die Entzündung bei COPD ist fortschreitend und bleibt bestehen, nachdem auslösende Faktoren wie Zigarettenrauch entfernt wurden. Die Stimuli für eine anhaltende Entzündung und das Versagen normaler Hinweise zur Auflösung dieser Entzündung sind nur unzureichend charakterisiert. Die Lungenentzündung bei COPD ist weitgehend resistent gegen die entzündungshemmenden Wirkungen von Kortikosteroiden, die derzeit als Behandlung verwendet werden und die das Fortschreiten der Krankheit oder die Sterblichkeit nicht beeinflussen. Bestehende Therapieansätze für COPD sind daher fehlerhaft und verändern den zentralen chronischen Entzündungsprozess nicht.

Ein besseres Verständnis der COPD-Pathogenese ist unerlässlich, wenn neue therapeutische Strategien entwickelt werden sollen, die den Krankheitsverlauf verändern. Bei einer Untergruppe von COPD-Patienten treten häufigere Exazerbationen auf, die mit einem schnelleren Rückgang der Lungenfunktionstests und einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen. Bakterielle Infektionen sind eine häufige Ursache dieser Exazerbationen. Darüber hinaus sind einige der Hochrisikopatienten mit COPD anfälliger für bakterielle Lungenentzündungen. Bei COPD sind die unteren Atemwege mit einer höheren Bakteriendichte (ua Haemophilus influenzae oder Streptococcus pneumoniae) besiedelt, während bei Nichtrauchern und Rauchern mit normaler Lungenfunktion die Bakteriendichte deutlich geringer ist. Dies deutet darauf hin, dass bei Patienten mit COPD möglicherweise ein Defekt in der Immunantwort auf Bakterien vorliegt, insbesondere in Bezug auf den Teil der Immunantwort, der als „angeboren“ bezeichnet wird und die schnellste und generischste Reaktion auf Bakterien bietet.

Die Abwehr des Lungenwirts gegen Bakterien erfordert die koordinierte Wirkung sowohl von Immunzellen als auch von Faktoren, die in die Atemwege freigesetzt werden, die als humorale Faktoren bezeichnet werden. Die Kompetenz der Alveolarmakrophagen (AM) ist wesentlich, um die Sterilität in den unteren Atemwegen aufrechtzuerhalten, und die bakterielle Phagozytose und Abtötung wird durch ein verzögertes Programm des Zelltods, Apoptose genannt, ergänzt, das die bakterielle Abtötung erheblich steigert und die Entzündungsreaktion abschaltet (Dockrell et al (2003). Wenn diese Komponente der Wirtsabwehr überwältigt wird, werden rekrutierte Zellen rekrutiert, die Bakterien aufnehmen, die Phagozyten genannt werden (d. h. Neutrophile und Makrophagen) werden zu Schlüsseleffektoren der Wirtsantwort. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Makrophagen aus Monozyten (MDM), die aus Patienten mit COPD isoliert wurden, im Vergleich zu gesunden Spendern oder Rauchern ohne COPD eine eingeschränkte Fähigkeit zur Phagozytose von Bakterien aufweisen (Taylor et al. (2010). Dass dieser Defekt in aus dem Blut isolierten Zellen offensichtlich ist, legt nahe, dass er einen systemischen Defekt in der bakteriellen Clearance widerspiegeln könnte. Darüber hinaus gibt es einen deutlichen Defekt in der aus der Lunge isolierten AM, was auf zusätzliche Defekte hindeutet, die durch die Lungenumgebung verursacht werden und die Aufnahme von mit Antikörpern beschichteten Bakterien beeinträchtigen (Bewley et al. (2018)). Wir haben auch gezeigt, dass Makrophagen in ihrer Fähigkeit, die von ihnen aufgenommenen Bakterien abzutöten, beeinträchtigt sind (Bewley et al. (2017)). Die molekulare Grundlage der verringerten Clearance von Bakterien ist unklar, aber wir haben festgestellt, dass Makrophagen keine Erhöhung eines Faktors produzieren, der Bakterien abtötet, die von Mitochondrien produziert werden und als mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mROS) bezeichnet werden Abtötung von Bakterien (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitochondrien sind Strukturen in Zellen, die Energie erzeugen, aber wie sie Brennstoffe in Form von Molekülen verbrennen, passt sich an, um die Immunfunktion zu unterstützen (Mills et al. (2017)). Wir glauben, dass sich die Mitochondrien in Makrophagen bei COPD während der bakteriellen Herausforderung nicht anpassen, und dies untermauert den bei Bakterien beobachteten Immundefekt. In ähnlicher Weise haben wir gezeigt, dass Neutrophile im peripheren Blut eine beeinträchtigte Abtötung von Bakterien bei COPD aufweisen und dass dies mit einer beeinträchtigten Glukoneogenese verbunden ist, einem Prozess, der Glukose in Form von Glykogen speichert (Sadiku et al. (2021)). Dieses Glykogen wird normalerweise von Neutrophilen als Glukosequelle verwendet, um die Reifreaktion auf Bakterien zu unterstützen, und dieser Defekt bei COPD-Neutrophilen beeinträchtigt ihre Fähigkeit, Bakterien abzutöten. Dies wurde bisher nicht angesprochen, und wir werden uns auf vier Hauptaspekte konzentrieren: i) die myeloiden Moleküle Zellen als Brennstoffquellen während des Stoffwechsels bei COPD in Ruhe und als Reaktion auf Bakterien und andere Entzündungsreize verbrennen, ii) Veränderungen der mitochondrialen Funktion in myeloischen Zellen bei COPD, iii) ob Veränderungen auf myeloische Zellen in der Lunge beschränkt sind oder an bestimmten Stellen exprimiert werden aus der Lunge entfernt und die Mechanismen dieser Wirkungen und iv) Methoden zur Rekalibrierung veränderter Reaktionen, die wir in myeloiden Zellen bei COPD bestimmen. Die von uns erzeugten Zellen und Materialien ermöglichen zusätzliche Forschung und werden verwendet, um andere Hypothesen zu testen und zusätzliche Mechanismen zu identifizieren, die der Immundysfunktion und der Förderung von Entzündungen bei COPD zugrunde liegen und die sich im Laufe unserer Arbeit und des Feldes während der Laufzeit dieser Forschung herausbilden.