Immunité innée dans la MPOC

La BPCO est devenue l'une des principales causes de mauvaise santé dans le monde. La MPOC a un impact économique majeur, étant la deuxième cause la plus fréquente d'hospitalisation et de jours de travail perdus au Royaume-Uni, où environ 10 % de la population de plus de 40 ans est touchée. Les mécanismes responsables de la maladie ne sont pas bien définis, mais une caractéristique centrale est le développement d'un processus inflammatoire chronique. L'inflammation dans la MPOC est progressive et persiste après l'élimination des facteurs incitatifs, tels que la fumée de cigarette. Les stimuli de l'inflammation persistante et l'échec des signaux normaux pour résoudre cette inflammation sont mal caractérisés. L'inflammation pulmonaire dans la MPOC est largement résistante aux actions anti-inflammatoires des corticostéroïdes, actuellement utilisés comme traitement, qui ne parviennent pas à modifier la progression de la maladie ou la mortalité. Les approches thérapeutiques existantes pour la MPOC sont donc imparfaites et ne modifient pas le processus inflammatoire chronique central.

Une meilleure compréhension de la pathogenèse de la MPOC est essentielle si l'on veut développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui modifieront l'évolution de la maladie. Un sous-ensemble de patients atteints de MPOC présente des exacerbations plus fréquentes, qui sont associées à un déclin plus rapide des tests de la fonction pulmonaire et à une mortalité accrue. L'infection bactérienne est une cause fréquente de ces exacerbations. En outre, certains des patients à haut risque atteints de MPOC sont plus sensibles à la pneumonie bactérienne. Dans la BPCO, les voies respiratoires inférieures sont colonisées par une plus forte densité de bactéries (dont Haemophilus influenzae ou Streptococcus pneumoniae), alors que chez les sujets non fumeurs et les fumeurs ayant une fonction pulmonaire normale la densité de bactéries est beaucoup plus faible. Cela suggère qu'il pourrait y avoir un défaut dans les réponses immunitaires aux bactéries chez les patients atteints de BPCO, impliquant en particulier la partie de la réponse immunitaire dite «innée», qui fournit la réponse la plus rapide et la plus générique aux bactéries.

La défense de l'hôte pulmonaire contre les bactéries nécessite l'action coordonnée des cellules immunitaires et des facteurs libérés dans les voies respiratoires appelés facteurs humoraux. La compétence des macrophages alvéolaires (MA) est essentielle pour maintenir la stérilité dans les voies respiratoires inférieures et la phagocytose et la destruction bactériennes sont complétées par un programme retardé de mort cellulaire appelé apoptose, qui fournit une augmentation significative de la destruction bactérienne et arrête la réponse inflammatoire (Dockrell et al (2003). Lorsque cette composante de la défense de l'hôte est submergée, les cellules recrutées ingèrent des bactéries appelées phagocytes (c.-à-d. neutrophiles et macrophages) deviennent des effecteurs clés de la réponse de l'hôte. La recherche suggère que les macrophages dérivés de monocytes (MDM) isolés de patients atteints de MPOC ont une capacité réduite de phagocytose des bactéries par rapport aux donneurs sains ou aux fumeurs sans MPOC (Taylor et al (2010). Le fait que ce défaut soit apparent dans les cellules isolées du sang suggère qu'il peut refléter un défaut systémique de la clairance bactérienne. De plus, il existe un défaut marqué dans l'AM isolé du poumon, suggérant des défauts supplémentaires imposés par l'environnement pulmonaire, qui ont un impact sur l'absorption de bactéries recouvertes d'anticorps (Bewley et al. (2018)). Nous avons également montré que les macrophages sont altérés dans leur capacité à tuer les bactéries qu'ils ingèrent (Bewley et al. (2017)). La base moléculaire de la diminution de la clairance des bactéries n'est pas claire, mais nous avons constaté que les macrophages ne produisent pas d'augmentation d'un facteur qui tue les bactéries produites par les mitochondries, appelées espèces réactives mitochondriales de l'oxygène (mROS), ce qui peut contribuer à la fois à une ingestion altérée et destruction des bactéries (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Les mitochondries sont des structures cellulaires qui génèrent de l'énergie, mais la façon dont elles brûlent des carburants sous forme de molécules s'adapte pour aider la fonction immunitaire (Mills et al. (2017)). Nous pensons que dans la BPCO, les mitochondries des macrophages ne s'adaptent pas au cours de la provocation bactérienne, ce qui sous-tend le défaut immunitaire observé pour les bactéries. De même, nous avons montré que les neutrophiles du sang périphérique ont une altération de la destruction des bactéries dans la MPOC et que cela est associé à une gluconéogenèse altérée, un processus qui stocke le glucose sous forme de glycogène (Sadiku et al. (2021)). Ce glycogène est normalement utilisé par les neutrophiles comme source de glucose pour aider à rimer les réponses aux bactéries et ce défaut des neutrophiles BPCO altère leur capacité à tuer les bactéries Cela n'a pas été abordé précédemment et nous nous concentrerons sur quatre aspects principaux : i) les molécules myéloïdes les cellules brûlent comme sources de carburant pendant le métabolisme dans la BPCO au repos et en réponse à des bactéries et à d'autres stimuli inflammatoires, ii) altérations de la fonction mitochondriale dans les cellules myéloïdes de la BPCO, iii) si les altérations sont confinées aux cellules myéloïdes dans les poumons ou exprimées au niveau des sites retiré du poumon et les mécanismes de ces effets et iv) les méthodes pour recalibrer les réponses altérées que nous déterminons dans les cellules myéloïdes dans la MPOC. Les cellules et les matériaux que nous générons permettront des recherches supplémentaires et seront utilisés pour tester d'autres hypothèses et identifier des mécanismes supplémentaires sous-jacents au dysfonctionnement immunitaire et à la promotion de l'inflammation dans la MPOC qui émergent au fur et à mesure que nos travaux et le domaine progressent pendant la durée de cette recherche.