Medfødt immunitet ved KOLS

KOLS har blitt en av de viktigste årsakene til dårlig helse over hele verden. KOLS har stor økonomisk innvirkning, og er den nest vanligste årsaken til sykehusinnleggelse og dager tapt for arbeid i Storbritannia, hvor anslagsvis 10 % av befolkningen over 40 år er berørt. De sykdomsfremkallende mekanismene er ikke godt definert, men et sentralt trekk er utviklingen av en kronisk inflammatorisk prosess. Betennelse ved KOLS er progressiv og vedvarer etter at stimulerende faktorer, som sigarettrøyk, er fjernet. Stimuleringene til vedvarende betennelse og svikt i normale signaler for å løse denne betennelsen er dårlig karakterisert. Lungebetennelse ved KOLS er i stor grad motstandsdyktig mot de antiinflammatoriske virkningene til kortikosteroider, som for tiden brukes som behandling, som ikke klarer å endre sykdomsprogresjon eller dødelighet. Eksisterende terapeutiske tilnærminger for KOLS er derfor mangelfulle og endrer ikke den sentrale kroniske inflammatoriske prosessen.

Bedre forståelse av KOLS-patogenesen er avgjørende dersom det skal utvikles nye terapeutiske strategier som vil endre sykdomsforløpet. En undergruppe av KOLS-pasienter har hyppigere eksaserbasjoner, som er assosiert med raskere nedgang i lungefunksjonstester og økt dødelighet. Bakteriell infeksjon er en hyppig årsak til disse eksaserbasjonene. I tillegg er noen av høyrisikopasientene med KOLS mer utsatt for bakteriell lungebetennelse. Ved KOLS er de nedre luftveiene kolonisert med en høyere tetthet av bakterier (inkludert Haemophilus influenzae eller Streptococcus pneumoniae), mens hos ikke-røykere og røykere med normal lungefunksjon er tettheten av bakterier mye lavere. Dette antyder at det kan være en defekt i immunresponsen på bakterier hos pasienter med KOLS, spesielt involverer den delen av immunresponsen som kalles "medfødt", som gir den raskeste og mest generiske responsen på bakterier.

Lungevertens forsvar mot bakterier krever koordinert virkning av både immunceller og faktorer som frigjøres i luftveiene kalt humorale faktorer. Alveolar makrofag (AM) kompetanse er avgjørende for å opprettholde sterilitet i de nedre luftveiene og bakteriell fagocytose, og drap kompletteres av et forsinket program for celledød kalt apoptose, som gir en betydelig økning til bakteriedrap og stenger av den inflammatoriske responsen (Dockrell et al. (2003). Når denne komponenten av vertsforsvar er overveldet rekrutterte celler som inntar bakterier kalt fagocytter (dvs. nøytrofiler og makrofager) blir nøkkeleffektorer for vertsresponsen. Forskning tyder på at monocyttavledede makrofager (MDM) isolert fra pasienter med KOLS har nedsatt kapasitet for fagocytose av bakterier sammenlignet med friske givere eller røykere uten KOLS (Taylor et al (2010). At denne defekten er tydelig i celler isolert fra blodet antyder at den kan reflektere en systemisk defekt i bakteriell clearance. I tillegg er det en markant defekt i AM isolert fra lungen, noe som tyder på ytterligere defekter påført av lungemiljøet, som påvirker opptak av bakterier belagt med antistoff (Bewley et al. (2018)). Vi har også vist at makrofager er svekket i deres evne til å drepe bakteriene de får i seg (Bewley et al. (2017)). Det molekylære grunnlaget for den reduserte clearance av bakterier er uklart, men vi har funnet at makrofager ikke klarer å produsere en økning i en faktor som dreper bakterier som produseres av mitokondrier, kalt mitokondrielle reaktive oksygenarter (mROS), og dette kan bidra til både svekket inntak og dreping av bakterier (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitokondrier er strukturer i cellen som genererer energi, men hvordan de forbrenner drivstoff i form av molekyler tilpasser seg for å hjelpe immunfunksjonen (Mills et al. (2017)). Vi tror at i KOLS mislykkes mitokondrier i makrofager i å tilpasse seg under bakteriell utfordring, og dette underbygger immundefekten observert for bakterier. Tilsvarende har vi vist at perifere blodnøytrofiler har nedsatt bakteriedrepning ved KOLS og at dette er assosiert med nedsatt glukoneogenese en prosess som lagrer glukose i form av glykogen (Sadiku et al. (2021)). Dette glykogenet brukes vanligvis av nøytrofiler som en kilde til glukose for å hjelpe rimresponser på bakterier, og denne defekten i KOLS-nøytrofiler svekker deres evne til å drepe bakterier. Dette har ikke tidligere blitt behandlet, og vi vil fokusere på fire hovedaspekter: i) molekylene myeloide. celler brenner som brenselkilder under metabolisme i KOLS i hvile og som respons på bakterier og andre inflammatoriske stimuli, ii) endringer i mitokondriell funksjon i myeloide celler i KOLS, iii) om endringer er begrenset til myeloide celler i lungen eller uttrykt på steder fjernet fra lungen og mekanismene for disse effektene og iv) metoder for å rekalibrere endrede responser vi bestemmer i myeloide celler ved KOLS. Cellene og materialene vi genererer vil tillate ytterligere forskning og vil bli brukt til å teste andre hypoteser og identifisere ytterligere mekanismer som ligger til grunn for immundysfunksjon og fremme av betennelse i KOLS som dukker opp etter hvert som arbeidet vårt og feltet skrider frem i løpet av denne forskningens levetid.