Odporność wrodzona w POChP

POChP stała się jedną z głównych przyczyn złego stanu zdrowia na całym świecie. POChP ma duży wpływ ekonomiczny, będąc drugą najczęstszą przyczyną hospitalizacji i dni straconych w pracy w Wielkiej Brytanii, gdzie dotyka około 10% populacji w wieku powyżej 40 lat. Mechanizmy powodujące chorobę nie są dobrze zdefiniowane, ale główną cechą jest rozwój przewlekłego procesu zapalnego. Zapalenie w POChP ma charakter postępujący i utrzymuje się po usunięciu czynników prowokujących, takich jak dym papierosowy. Bodźce do przetrwałego stanu zapalnego i niepowodzenie normalnych wskazówek do rozwiązania tego stanu zapalnego są słabo scharakteryzowane. Zapalenie płuc w POChP jest w dużej mierze oporne na przeciwzapalne działanie kortykosteroidów, obecnie stosowanych w leczeniu, które nie modyfikują progresji choroby ani śmiertelności. Istniejące podejścia terapeutyczne do POChP są zatem wadliwe i nie zmieniają ośrodkowego przewlekłego procesu zapalnego.

Lepsze zrozumienie patogenezy POChP jest niezbędne do opracowania nowych strategii terapeutycznych, które zmienią przebieg choroby. Podgrupa pacjentów z POChP ma częstsze zaostrzenia, które są związane z szybszym pogorszeniem wyników testów czynnościowych płuc i zwiększoną śmiertelnością. Infekcja bakteryjna jest częstą przyczyną tych zaostrzeń. Ponadto niektórzy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka POChP są bardziej podatni na bakteryjne zapalenie płuc. W POChP dolne drogi oddechowe są kolonizowane przez większe zagęszczenie bakterii (m.in. Haemophilus influenzae czy Streptococcus pneumoniae), podczas gdy u osób niepalących i palaczy z prawidłową czynnością płuc gęstość bakterii jest znacznie mniejsza. Sugeruje to, że u pacjentów z POChP może występować defekt w odpowiedzi immunologicznej na bakterie, w szczególności obejmujący część odpowiedzi immunologicznej określaną jako „wrodzona”, która zapewnia najszybszą i ogólną odpowiedź na bakterie.

Obrona płuc żywiciela przed bakteriami wymaga skoordynowanego działania zarówno komórek odpornościowych, jak i czynników uwalnianych do dróg oddechowych, zwanych czynnikami humoralnymi. Kompetencja makrofagów pęcherzykowych (AM) jest niezbędna do utrzymania sterylności w dolnych drogach oddechowych i fagocytozy bakteryjnej, a zabijanie jest uzupełnione opóźnionym programem śmierci komórkowej zwanym apoptozą, który zapewnia znaczny wzrost zabijania bakterii i wyłącza odpowiedź zapalną (Dockrell i wsp. (2003). Kiedy ten składnik obrony gospodarza jest przeciążony, rekrutowane komórki pochłaniają bakterie zwane fagocytami (tj. neutrofile i makrofagi) stają się kluczowymi efektorami odpowiedzi gospodarza. Badania sugerują, że makrofagi pochodzące z monocytów (MDM) izolowane od pacjentów z POChP mają upośledzoną zdolność fagocytozy bakterii w porównaniu ze zdrowymi dawcami lub palaczami bez POChP (Taylor i wsp. (2010). Fakt, że defekt ten jest widoczny w komórkach wyizolowanych z krwi, sugeruje, że może odzwierciedlać ogólnoustrojowy defekt klirensu bakteryjnego. Ponadto istnieje wyraźna wada w AM izolowanej z płuc, co sugeruje dodatkowe defekty narzucone przez środowisko płuc, które wpływają na wychwyt bakterii opłaszczonych przeciwciałem (Bewley i wsp. (2018)). Wykazaliśmy również, że makrofagi mają upośledzoną zdolność do zabijania bakterii, które spożywają (Bewley i in. (2017)). Molekularne podstawy zmniejszonego klirensu bakterii są niejasne, ale stwierdziliśmy, że makrofagi nie wytwarzają przyrostu czynnika zabijającego bakterie wytwarzanego przez mitochondria, określanego jako mitochondrialne reaktywne formy tlenu (mROS), co może przyczyniać się zarówno do upośledzonego przyjmowania, jak i zabijanie bakterii (Bewley i in. (2017); Belchamber i in. (2019)).

Mitochondria to struktury w komórce, które wytwarzają energię, ale sposób, w jaki spalają paliwa w postaci cząsteczek, dostosowuje się do wspomagania funkcji odpornościowych (Mills i in. (2017)). Uważamy, że w POChP mitochondria w makrofagach nie przystosowują się podczas prowokacji bakteryjnej, co stanowi podstawę defektu odporności obserwowanego u bakterii. Podobnie wykazaliśmy, że neutrofile krwi obwodowej mają upośledzone zabijanie bakterii w POChP i że jest to związane z upośledzoną glukoneogenezą, procesem magazynowania glukozy w postaci glikogenu (Sadiku i wsp. (2021)). Ten glikogen jest zwykle wykorzystywany przez neutrofile jako źródło glukozy, aby wspomóc reakcje szadzi na bakterie, a ten defekt neutrofili w POChP upośledza ich zdolność do zabijania bakterii. Nie zostało to wcześniej omówione i skupimy się na czterech głównych aspektach: komórki spalają się jako źródła paliwa podczas metabolizmu w POChP w stanie spoczynku oraz w odpowiedzi na bakterie i inne bodźce zapalne, ii) zmiany funkcji mitochondriów w komórkach szpiku w POChP, iii) czy zmiany ograniczają się do komórek szpiku w płucach, czy ulegają ekspresji w miejscach usuwane z płuc i mechanizmy tych efektów oraz iv) metody rekalibracji zmienionych odpowiedzi, które określamy w komórkach mieloidalnych w POChP. Komórki i materiały, które wygenerujemy, umożliwią dodatkowe badania i zostaną wykorzystane do sprawdzenia innych hipotez i zidentyfikowania dodatkowego mechanizmu leżącego u podstaw dysfunkcji układu odpornościowego i promowania stanu zapalnego w POChP, które pojawiają się w miarę postępu naszej pracy i dziedziny w trakcie trwania tych badań.