Veleszületett immunitás COPD-ben

A COPD a rossz egészségi állapot egyik fő okozójává vált világszerte. A COPD-nek jelentős gazdasági hatása van, mivel az Egyesült Királyságban a kórházi felvételek és a munkavégzés miatt elveszített napok második leggyakoribb oka, ahol a becslések szerint a 40 év feletti lakosság 10%-a érintett. A betegség kiváltó mechanizmusa nem pontosan meghatározott, de központi jellemzője a krónikus gyulladásos folyamat kialakulása. A COPD gyulladása progresszív, és a gerjesztő tényezők, például a cigarettafüst eltávolítása után is fennáll. A tartós gyulladást okozó ingerek és a normál jelzések kudarca a gyulladás megszüntetésében rosszul jellemzett. A COPD tüdőgyulladása nagymértékben rezisztens a jelenleg kezelésként használt kortikoszteroidok gyulladásgátló hatásaival szemben, amelyek nem módosítják a betegség progresszióját vagy a mortalitást. A COPD meglévő terápiás megközelítései ezért hibásak, és nem változtatják meg a központi krónikus gyulladásos folyamatot.

A COPD patogenezisének jobb megértése elengedhetetlen, ha olyan új terápiás stratégiákat kívánunk kidolgozni, amelyek megváltoztatják a betegség lefolyását. A COPD-s betegek egy részében gyakrabban fordulnak elő exacerbációk, amelyek a tüdőfunkciós tesztek gyorsabb csökkenésével és a mortalitás növekedésével járnak. A bakteriális fertőzés gyakori oka ezeknek a súlyosbodásoknak. Ezenkívül a COPD-ben szenvedő magas kockázatú betegek némelyike ​​fogékonyabb a bakteriális tüdőgyulladásra. COPD-ben az alsó légutakat nagyobb baktériumsűrűség kolonizálja (beleértve a Haemophilus influenzae-t vagy a Streptococcus pneumoniae-t), míg a nemdohányzó egyénekben és a normális tüdőfunkciójú dohányzókban a baktériumok sűrűsége sokkal kisebb. Ez arra utal, hogy COPD-ben szenvedő betegeknél a baktériumokra adott immunválasz hibája lehet, különösen az immunválasznak azt a részét, amelyet „veleszületettnek” neveznek, és amely a leggyorsabb és legáltalánosabb választ adja a baktériumokra.

A tüdőben a baktériumok elleni védekezés megköveteli az immunsejtek és a légutakba kibocsátott, humorális faktoroknak nevezett faktorok összehangolt működését. Az alveoláris makrofágok (AM) kompetenciája elengedhetetlen az alsó légúti sterilitás fenntartásához és a bakteriális fagocitózishoz, és az elpusztítást kiegészíti a sejthalál késleltetett programja, az úgynevezett apoptózis, amely jelentős mértékben növeli a baktériumok pusztulását és leállítja a gyulladásos választ (Dockrell et al. (2003). Ha a gazdaszervezet védelmének ezen összetevője túlterhelt, akkor a toborzott sejtek felfalják a fagocitáknak nevezett baktériumokat (pl. neutrofilek és makrofágok) a gazdaválasz kulcsfontosságú effektoraivá válnak. A kutatások azt sugallják, hogy a COPD-s betegekből izolált monocita-eredetű makrofágok (MDM) gyengült baktériumok fagocitózis-képességével rendelkeznek, összehasonlítva az egészséges donorokkal vagy a COPD-ben nem szenvedő dohányosokkal (Taylor és mtsai (2010). Az, hogy ez a hiba a vérből izolált sejtekben nyilvánvaló, arra utal, hogy a bakteriális kiürülés szisztémás hibájára utalhat. Ezenkívül a tüdőből izolált AM markáns hibája van, ami további, a tüdő környezet által kiváltott hibákra utal, amelyek befolyásolják az antitesttel bevont baktériumok felvételét (Bewley et al. (2018)). Azt is kimutattuk, hogy a makrofágok nem képesek elpusztítani az elfogyasztott baktériumokat (Bewley et al. (2017)). A baktériumok csökkent kiürülésének molekuláris alapja nem tisztázott, de azt találtuk, hogy a makrofágok nem képesek növelni a mitokondriumok által termelt baktériumokat elpusztító faktort, amelyet mitokondriális reaktív oxigénfajtáknak (mROS) neveznek, és ez hozzájárulhat mind a lenyelés, mind a lenyelés zavarához. baktériumok elpusztítása (Bewley és mtsai (2017); Belchamber és mtsai (2019)).

A mitokondriumok olyan struktúrák a sejtben, amelyek energiát termelnek, de az, ahogyan molekulák formájában égetik az üzemanyagot, alkalmazkodik az immunrendszer működéséhez (Mills és mtsai (2017)). Úgy gondoljuk, hogy a COPD-ben a makrofágok mitokondriumai nem tudnak alkalmazkodni a bakteriális kihívás során, és ez alátámasztja a baktériumoknál megfigyelt immunhiányt. Hasonlóképpen kimutattuk, hogy a perifériás vér neutrofiljei károsítják a baktériumok elpusztítását COPD-ben, és ez a glükoneogenezis károsodásával jár, amely folyamat a glükózt glikogén formájában tárolja (Sadiku et al. (2021)). Ezt a glikogént a neutrofilek általában glükózforrásként használják, hogy segítsék a baktériumokra adott válaszreakciókat, és a COPD neutrofilek ezen hibája csökkenti a baktériumok elpusztításának képességét. Ezzel korábban nem foglalkoztunk, és négy fő szempontra összpontosítunk: i) a myeloid molekulák. a sejtek tüzelőanyagként égnek a COPD metabolizmusa során nyugalmi állapotban, valamint baktériumokra és egyéb gyulladásos ingerekre reagálva, ii) a mitokondriális funkció változásai a mieloid sejtekben COPD-ben, iii) a változások a tüdő mieloid sejtjére korlátozódnak-e, vagy bizonyos helyeken expresszálódnak-e A tüdőből eltávolított és e hatások mechanizmusait és iv) a megváltozott válaszok újrakalibrálásának módszereit, amelyeket a mieloid sejtekben határozunk meg COPD-ben. Az általunk generált sejtek és anyagok további kutatásokat tesznek lehetővé, és más hipotézisek tesztelésére, valamint az immunrendszer diszfunkciójának hátterében álló további mechanizmusok azonosítására és a COPD-ben előforduló gyulladás elősegítésére szolgáló további mechanizmusok azonosítására használjuk fel, amelyek munkánk és a terület előrehaladtával jelennek meg a kutatás időtartama alatt.