Inmunidad innata en la EPOC

La EPOC se ha convertido en una de las principales causas de mala salud en todo el mundo. La EPOC tiene un gran impacto económico y es la segunda causa más común de ingreso hospitalario y días perdidos para trabajar en el Reino Unido, donde se estima que afecta al 10 % de la población mayor de 40 años. Los mecanismos que causan la enfermedad no están bien definidos, pero una característica central es el desarrollo de un proceso inflamatorio crónico. La inflamación en la EPOC es progresiva y persiste después de eliminar los factores desencadenantes, como el humo del cigarrillo. Los estímulos para la inflamación persistente y el fracaso de las señales normales para resolver esta inflamación están mal caracterizados. La inflamación pulmonar en la EPOC es en gran medida resistente a las acciones antiinflamatorias de los corticoides, utilizados actualmente como tratamiento, que no logran modificar la progresión de la enfermedad ni la mortalidad. Por lo tanto, los enfoques terapéuticos existentes para la EPOC son defectuosos y no alteran el proceso inflamatorio crónico central.

Una mejor comprensión de la patogenia de la EPOC es esencial si se van a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que alteren el curso de la enfermedad. Un subgrupo de pacientes con EPOC tiene exacerbaciones más frecuentes, que se asocian con una disminución más rápida de las pruebas de función pulmonar y una mayor mortalidad. La infección bacteriana es una causa frecuente de estas exacerbaciones. Además, algunos de los pacientes de alto riesgo con EPOC son más susceptibles a la neumonía bacteriana. En la EPOC, el tracto respiratorio inferior está colonizado con una mayor densidad de bacterias (incluyendo Haemophilus influenzae o Streptococcus pneumoniae), mientras que en sujetos no fumadores y fumadores con función pulmonar normal la densidad de bacterias es mucho menor. Esto sugiere que puede haber un defecto en las respuestas inmunitarias a las bacterias en pacientes con EPOC, en particular en la parte de la respuesta inmunitaria denominada "innata", que proporciona la respuesta más rápida y genérica a las bacterias.

La defensa del huésped pulmonar contra las bacterias requiere la acción coordinada de las células inmunitarias y los factores liberados en las vías respiratorias denominados factores humorales. La competencia de los macrófagos alveolares (MA) es esencial para mantener la esterilidad en las vías respiratorias inferiores y la fagocitosis y muerte bacteriana se complementa con un programa retardado de muerte celular denominado apoptosis, que proporciona un incremento significativo en la muerte bacteriana y apaga la respuesta inflamatoria (Dockrell et al. (2003). Cuando este componente de la defensa del huésped es abrumado, las células reclutadas que ingieren bacterias se denominan fagocitos (es decir, neutrófilos y macrófagos) se convierten en efectores clave de la respuesta del huésped. La investigación sugiere que los macrófagos derivados de monocitos (MDM) aislados de pacientes con EPOC tienen una capacidad reducida para la fagocitosis de bacterias en comparación con donantes sanos o fumadores sin EPOC (Taylor et al (2010). El hecho de que este defecto sea evidente en células aisladas de la sangre sugiere que puede reflejar un defecto sistémico en la eliminación bacteriana. Además, hay un defecto marcado en la AM aislada del pulmón, lo que sugiere defectos adicionales impuestos por el entorno pulmonar, que afecta la absorción de bacterias recubiertas con anticuerpos (Bewley et al. (2018)). También hemos demostrado que los macrófagos tienen menos capacidad para matar las bacterias que ingieren (Bewley et al. (2017)). La base molecular de la disminución de la eliminación de bacterias no está clara, pero hemos encontrado que los macrófagos no producen un incremento en un factor que mata las bacterias que es producido por las mitocondrias, denominado especies reactivas de oxígeno mitocondrial (mROS) y esto puede contribuir tanto a la ingestión deteriorada como a la eliminación de bacterias (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Las mitocondrias son estructuras en las células que generan energía, pero la forma en que queman combustibles en forma de moléculas se adapta para ayudar a la función inmunológica (Mills et al. (2017)). Creemos que en la EPOC, las mitocondrias en los macrófagos no se adaptan durante el desafío bacteriano y esto sustenta el defecto inmunológico observado para las bacterias. De manera similar, hemos demostrado que los neutrófilos de la sangre periférica han alterado la eliminación de bacterias en la EPOC y que esto está asociado con una gluconeogénesis alterada, un proceso que almacena glucosa en forma de glucógeno (Sadiku et al. (2021)). Los neutrófilos normalmente utilizan este glucógeno como fuente de glucosa para ayudar a estimular las respuestas a las bacterias y este defecto en los neutrófilos de la EPOC afecta su capacidad para matar bacterias Esto no se ha abordado anteriormente y nos centraremos en cuatro aspectos principales: i) las moléculas mieloides las células se queman como fuentes de combustible durante el metabolismo en la EPOC en reposo y en respuesta a bacterias y otros estímulos inflamatorios, ii) alteraciones en la función mitocondrial en las células mieloides en la EPOC, iii) si las alteraciones se limitan a las células mieloides en el pulmón o se expresan en sitios extraídos del pulmón y los mecanismos de estos efectos y iv) métodos para recalibrar las respuestas alteradas que determinamos en las células mieloides en la EPOC. Las células y los materiales que generamos permitirán investigaciones adicionales y se utilizarán para ayudar a probar otras hipótesis e identificar mecanismos adicionales subyacentes a la disfunción inmunitaria y la promoción de la inflamación en la EPOC que emergen a medida que avanza nuestro trabajo y el campo durante la duración de esta investigación.