Synnynnäinen immuniteetti COPD:ssä

Keuhkoahtaumatauti on noussut yhdeksi yleisimmistä huonon terveyden aiheuttajista kaikkialla maailmassa. COPD:llä on merkittäviä taloudellisia vaikutuksia, koska se on toiseksi yleisin sairaalahoitoon pääsyn ja työssä menetettyjen päivien syy Isossa-Britanniassa, jossa arviolta 10 prosenttia yli 40-vuotiaasta väestöstä kärsii. Taudin aiheuttajamekanismeja ei ole tarkasti määritelty, mutta keskeinen piirre on kroonisen tulehdusprosessin kehittyminen. Keuhkoahtaumatautiin liittyvä tulehdus on etenevä ja jatkuu sen jälkeen, kun kiihottavat tekijät, kuten tupakansavu, on poistettu. Jatkuvan tulehduksen ärsykkeet ja normaalien merkkien epäonnistuminen tämän tulehduksen ratkaisemisessa ovat huonosti karakterisoituja. Keuhkotulehdus COPD:ssä on suurelta osin vastustuskykyinen tällä hetkellä hoitona käytettävien kortikosteroidien anti-inflammatorisille vaikutuksille, jotka eivät muuta taudin etenemistä tai kuolleisuutta. Nykyiset keuhkoahtaumatautien hoitomenetelmät ovat siksi puutteellisia eivätkä muuta keskushermoston kroonista tulehdusprosessia.

Keuhkoahtaumatautien patogeneesin parempi ymmärtäminen on välttämätöntä, jos kehitetään uusia terapeuttisia strategioita, jotka muuttavat taudin kulkua. Osalla keuhkoahtaumatautipotilaita esiintyy useammin pahenemisvaiheita, jotka liittyvät keuhkojen toimintakokeiden nopeampaan laskuun ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Bakteeri-infektio on yleinen syy näihin pahenemisvaiheisiin. Lisäksi jotkut korkean riskin COPD-potilaat ovat alttiimpia bakteeriperäiselle keuhkokuumeelle. Keuhkoahtaumataudissa alempia hengitysteitä kolonisoi suurempi bakteeritiheys (mukaan lukien Haemophilus influenzae tai Streptococcus pneumoniae), kun taas tupakoimattomilla ja tupakoitsijoilla, joilla on normaali keuhkojen toiminta, bakteeritiheys on paljon pienempi. Tämä viittaa siihen, että keuhkoahtaumatautipotilaiden immuunivasteissa bakteereja vastaan ​​voi olla puutteita, erityisesti immuunivasteen osa, jota kutsutaan "synnynnäiseksi", joka tarjoaa nopeimman ja yleisimmän vasteen bakteereille.

Keuhkoisäntäpuolustus bakteereja vastaan ​​edellyttää sekä immuunisolujen että hengitysteihin vapautuvien tekijöiden koordinoitua toimintaa, jota kutsutaan humoraaliseksi tekijäksi. Alveolaaristen makrofagien (AM) kompetenssi on välttämätön alempien hengitysteiden steriiliyden ylläpitämiseksi ja bakteerien fagosytoosi, ja tappamista täydentää viivästynyt solukuolemaohjelma, jota kutsutaan apoptoosiksi, mikä lisää merkittävästi bakteerien tappamista ja katkaisee tulehdusvasteen (Dockrell et al. (2003). Kun tämä isäntäpuolustuksen komponentti on ylikuormitettu, värväävät solut, jotka nielevät fagosyyteiksi kutsuttuja bakteereja (ts. neutrofiilit ja makrofagit) tulevat isäntävasteen tärkeimmiksi vaikuttajiksi. Tutkimukset viittaavat siihen, että keuhkoahtaumatautipotilaista eristetyillä monosyyteistä peräisin olevilla makrofageilla (MDM) on heikentynyt bakteerien fagosytoosikyky verrattuna terveisiin luovuttajiin tai tupakoitsijoihin, joilla ei ole keuhkoahtaumatautia (Taylor et al (2010). Se, että tämä vika on ilmeinen verestä eristetyissä soluissa, viittaa siihen, että se saattaa heijastaa bakteerien puhdistuman systeemistä vikaa. Lisäksi AM:ssä on keuhkoista eristetty merkittävä vika, joka viittaa keuhkoympäristön aiheuttamiin lisävirheisiin, jotka vaikuttavat vasta-aineella päällystettyjen bakteerien sisäänottoon (Bewley et al. (2018)). Olemme myös osoittaneet, että makrofagien kyky tappaa nielemäänsä bakteereja on heikentynyt (Bewley et al. (2017)). Bakteerien vähentyneen puhdistuman molekyyliperusta on epäselvä, mutta olemme havainneet, että makrofagit eivät tuota lisäystä tekijässä, joka tappaa mitokondrioiden tuottaman bakteerin, jota kutsutaan mitokondrioiden reaktiivisille happilajeille (mROS), ja tämä voi vaikuttaa sekä heikentyneeseen nielemiseen että nielemiseen. bakteerien tappaminen (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitokondriot ovat solun rakenteita, jotka tuottavat energiaa, mutta tapa, jolla ne polttavat polttoaineita molekyylien muodossa, mukautuu immuunijärjestelmän toiminnan tukemiseen (Mills et al. (2017)). Uskomme, että keuhkoahtaumatautiin makrofagien mitokondriot eivät sopeudu bakteerialtistuksen aikana, ja tämä tukee bakteereille havaittua immuunihäiriötä. Samoin olemme osoittaneet, että ääreisveren neutrofiilit ovat heikentäneet bakteerien tappamista COPD:ssä ja että tämä liittyy heikentyneeseen glukoneogeneesiin, prosessiin, joka varastoi glukoosia glykogeenin muodossa (Sadiku et al. (2021)). Neutrofiilit käyttävät tätä glykogeenia tavallisesti glukoosin lähteenä auttamaan bakteereiden reaktiota, ja tämä COPD-neutrofiilien vika heikentää niiden kykyä tappaa bakteereja. Tätä ei ole käsitelty aiemmin, ja keskitymme neljään päänäkökohtaan: i) myeloidimolekyylit solut palavat polttoaineena aineenvaihdunnan aikana keuhkoahtaumataudissa levossa ja vasteena bakteereille ja muille tulehdusärsykkeille, ii) mitokondrioiden toiminnan muutokset keuhkoahtaumatautia sairastavissa myeloidisoluissa, iii) rajoittuvatko muutokset keuhkojen myeloidisoluihin vai ilmentyvätkö ne paikoissa keuhkoista poistetut ja näiden vaikutusten mekanismit ja iv) menetelmät muuttuneiden vasteiden uudelleenkalibroimiseksi määritämme myeloidisoluissa COPD:ssä. Tuottamamme solut ja materiaalit mahdollistavat lisätutkimuksen, ja niitä käytetään auttamaan muiden hypoteesien testaamisessa ja tunnistamaan lisämekanismit immuunijärjestelmän toimintahäiriöiden taustalla ja keuhkoahtaumatautien tulehduksen edistämisessä, jotka ilmenevät työmme ja alan edetessä tämän tutkimuksen aikana.