COPD의 선천성 면역

COPD는 전 세계적으로 질병의 주요 원인 중 하나가 되었습니다. COPD는 40세 이상 인구의 약 10%가 영향을 받는 영국에서 병원 입원 및 일 손실 일수의 두 번째로 흔한 원인으로 주요 경제적 영향을 미칩니다. 질병을 일으키는 메커니즘은 잘 정의되어 있지 않지만 중심적인 특징은 만성 염증 과정의 발달입니다. COPD의 염증은 진행성이며 담배 연기와 같은 자극 요인이 제거된 후에도 지속됩니다. 지속적인 염증에 대한 자극과 이 염증을 해결하기 위한 정상적인 단서의 실패는 제대로 특성화되지 않았습니다. COPD의 폐 염증은 현재 치료제로 사용되는 코르티코스테로이드의 항염증 작용에 크게 저항성이 있어 질병 진행이나 사망률을 수정하지 못합니다. 따라서 COPD에 대한 기존 치료 접근법에는 결함이 있으며 중추 만성 염증 과정을 변경하지 않습니다.

COPD 병인에 대한 더 나은 이해는 질병의 경과를 바꿀 새로운 치료 전략을 개발하는 데 필수적입니다. COPD 환자의 하위 집합은 더 자주 악화되며, 이는 폐 기능 검사의 더 빠른 감소 및 사망률 증가와 관련이 있습니다. 세균 감염은 이러한 악화의 빈번한 원인입니다. 또한 COPD가 있는 고위험 환자 중 일부는 세균성 폐렴에 더 취약합니다. COPD에서 하기도는 세균(헤모필루스 인플루엔자균 또는 폐렴연쇄구균 포함)이 더 높은 밀도로 집락화되는 반면, 비흡연자 및 정상적인 폐 기능을 가진 흡연자에서는 세균 밀도가 훨씬 낮습니다. 이는 COPD 환자의 박테리아에 대한 면역 반응에 결함이 있을 수 있음을 시사하며, 특히 박테리아에 대해 가장 빠르고 포괄적인 반응을 제공하는 '선천적'이라고 하는 면역 반응의 일부를 포함합니다.

박테리아에 대한 폐 숙주 방어는 면역 세포와 체액 인자라고 하는 기도로 방출되는 인자 모두의 조정된 작용을 필요로 합니다. 폐포 대식세포(AM) 역량은 하기도의 무균 상태를 유지하고 세균의 식균 작용을 유지하는 데 필수적이며, 세균 사멸은 세균 사멸에 상당한 증가를 제공하고 염증 반응을 차단하는 세포 사멸이라는 지연된 세포 사멸 프로그램에 의해 사멸이 보완됩니다(Dockrell et al. (2003). 숙주 방어의 이 구성 요소가 압도되면 식세포(즉, 호중구 및 대식세포)가 숙주 반응의 주요 이펙터가 됩니다. 연구에 따르면 COPD 환자에게서 분리한 단핵구 유래 대식세포(MDM)는 COPD가 없는 건강한 기증자 또는 흡연자와 비교할 때 박테리아의 식균 작용 능력이 손상되었습니다(Taylor et al(2010). 이 결함이 혈액에서 분리된 세포에서 명백하다는 것은 세균 제거의 전신적 결함을 반영할 수 있음을 시사합니다. 또한 폐에서 분리된 AM에 현저한 결함이 있는데, 이는 항체로 코팅된 박테리아의 흡수에 영향을 미치는 폐 환경에 의해 부과된 추가 결함을 시사합니다(Bewley et al. (2018)). 우리는 또한 대식세포가 섭취한 박테리아를 죽이는 능력이 손상되었음을 보여주었습니다(Bewley et al. (2017)). 감소된 박테리아 제거의 분자적 기초는 불분명하지만 우리는 대식세포가 미토콘드리아 반응성 산소 종(mROS)이라고 하는 미토콘드리아에 의해 생성된 박테리아를 죽이는 요인의 증가를 생성하지 못한다는 것을 발견했습니다. 박테리아 살해(Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

미토콘드리아는 에너지를 생성하는 세포 구조이지만 분자 형태로 연료를 연소하는 방식은 면역 기능을 돕기 위해 적응합니다(Mills et al. (2017)). 우리는 COPD에서 대식세포의 미토콘드리아가 박테리아 공격 중에 적응하지 못하며 이것이 박테리아에 대해 관찰된 면역 결함을 뒷받침한다고 믿습니다. 유사하게, 우리는 말초 혈액 호중구가 COPD에서 박테리아를 손상시켰고 이것이 글리코겐 형태로 포도당을 저장하는 과정인 포도당신생합성 장애와 관련이 있음을 보여주었습니다(Sadiku et al. (2021)). 이 글리코겐은 일반적으로 박테리아에 대한 반응을 돕기 위해 호중구에 의해 포도당 공급원으로 사용되며 COPD 호중구의 이러한 결함은 박테리아를 죽이는 능력을 손상시킵니다. 세포는 COPD의 신진대사 동안 휴식 시 그리고 박테리아 및 기타 염증 자극에 대한 반응으로 연료원으로 연소됩니다. 폐에서 제거되고 이러한 효과의 메커니즘 및 iv) COPD의 골수 세포에서 결정된 변경된 반응을 재조정하는 방법. 우리가 생성하는 세포와 물질은 추가 연구를 허용하고 다른 가설을 테스트하는 데 도움이 되며 이 연구 기간 동안 우리의 작업과 현장이 진행됨에 따라 나타나는 COPD의 면역 기능 장애 및 염증 촉진의 기본 메커니즘을 식별하는 데 사용될 것입니다.