Врожденный иммунитет при ХОБЛ

ХОБЛ стала одной из основных причин плохого состояния здоровья во всем мире. ХОБЛ оказывает серьезное экономическое воздействие, являясь второй по частоте причиной госпитализации и потери трудоспособности в Великобритании, где, по оценкам, страдает 10% населения старше 40 лет. Механизмы возникновения заболевания четко не определены, но центральным признаком является развитие хронического воспалительного процесса. Воспаление при ХОБЛ прогрессирует и сохраняется после устранения провоцирующих факторов, таких как сигаретный дым. Стимулы к постоянному воспалению и неспособность нормальных сигналов разрешить это воспаление плохо охарактеризованы. Воспаление легких при ХОБЛ в значительной степени устойчиво к противовоспалительному действию кортикостероидов, используемых в настоящее время в качестве лечения, которые не влияют на прогрессирование заболевания или смертность. Таким образом, существующие терапевтические подходы к ХОБЛ несовершенны и не влияют на центральный хронический воспалительный процесс.

Лучшее понимание патогенеза ХОБЛ необходимо для разработки новых терапевтических стратегий, которые изменят течение болезни. Подгруппа пациентов с ХОБЛ имеет более частые обострения, которые связаны с более быстрым снижением показателей легочной функции и повышенной смертностью. Бактериальная инфекция является частой причиной этих обострений. Кроме того, некоторые пациенты с ХОБЛ из группы высокого риска более восприимчивы к бактериальной пневмонии. При ХОБЛ нижние дыхательные пути заселены бактериями с более высокой плотностью (включая Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae), тогда как у некурящих и курильщиков с нормальной функцией легких плотность бактерий намного ниже. Это предполагает, что у пациентов с ХОБЛ может быть дефект иммунного ответа на бактерии, в частности, затрагивающий часть иммунного ответа, называемую «врожденной», которая обеспечивает наиболее быстрый и общий ответ на бактерии.

Защита легких хозяина от бактерий требует скоординированного действия как иммунных клеток, так и факторов, выделяемых в дыхательные пути, называемых гуморальными факторами. Компетентность альвеолярных макрофагов (АМ) необходима для поддержания стерильности в нижних дыхательных путях и бактериального фагоцитоза, а уничтожение дополняется отсроченной программой гибели клеток, называемой апоптозом, которая обеспечивает значительное увеличение уничтожения бактерий и прекращение воспалительной реакции (Dockrell et al. (2003). Когда этот компонент защиты хозяина подавляется, мобилизуются клетки, которые поглощают бактерии, называемые фагоцитами (т. нейтрофилы и макрофаги) становятся ключевыми эффекторами ответа хозяина. Исследования показывают, что макрофаги, полученные из моноцитов (MDM), выделенные от пациентов с ХОБЛ, имеют сниженную способность к фагоцитозу бактерий по сравнению со здоровыми донорами или курильщиками без ХОБЛ (Taylor et al (2010). Тот факт, что этот дефект проявляется в клетках, выделенных из крови, предполагает, что он может отражать системный дефект бактериального клиренса. Кроме того, в АМ, выделенном из легкого, имеется заметный дефект, что свидетельствует о дополнительных дефектах, вызванных легочной средой, которые влияют на поглощение бактерий, покрытых антителами (Bewley et al. (2018)). Мы также показали, что способность макрофагов убивать бактерии, которые они проглатывают, нарушена (Bewley et al. (2017)). Молекулярная основа снижения клиренса бактерий неясна, но мы обнаружили, что макрофаги не могут увеличить фактор, убивающий бактерии, который вырабатывается митохондриями, называемый митохондриальными активными формами кислорода (mROS), и это может способствовать как нарушению приема пищи, так и уничтожение бактерий (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Митохондрии — это структуры в клетке, которые генерируют энергию, но то, как они сжигают топливо в форме молекул, адаптируется для поддержки иммунной функции (Mills et al. (2017)). Мы считаем, что при ХОБЛ митохондрии в макрофагах не могут адаптироваться во время бактериального заражения, и это лежит в основе иммунного дефекта, наблюдаемого у бактерий. Точно так же мы показали, что нейтрофилы периферической крови нарушают уничтожение бактерий при ХОБЛ и что это связано с нарушением глюконеогенеза — процесса, при котором глюкоза сохраняется в форме гликогена (Sadiku et al. (2021)). Этот гликоген обычно используется нейтрофилами в качестве источника глюкозы для облегчения реакции на бактерии, и этот дефект нейтрофилов при ХОБЛ снижает их способность убивать бактерии. Ранее это не рассматривалось, и мы сосредоточимся на четырех основных аспектах: i) миелоидные молекулы клетки горят как источники топлива во время метаболизма при ХОБЛ в покое и в ответ на бактерии и другие воспалительные стимулы, ii) изменения митохондриальной функции в миелоидных клетках при ХОБЛ, iii) ограничиваются ли изменения миелоидными клетками в легких или экспрессируются в местах удалены из легких и механизмы этих эффектов и iv) методы перекалибровки измененных ответов, которые мы определяем в миелоидных клетках при ХОБЛ. Клетки и материалы, которые мы создаем, позволят провести дополнительные исследования и будут использоваться для проверки других гипотез и выявления дополнительных механизмов, лежащих в основе иммунной дисфункции и стимулирования воспаления при ХОБЛ, которые появляются по мере нашей работы и прогресса в этой области в течение всего срока действия этого исследования.