Medfödd immunitet vid KOL

KOL har blivit en av de största orsakerna till ohälsa i hela världen. KOL har stor ekonomisk inverkan och är den näst vanligaste orsaken till sjukhusinläggning och arbetsdagar i Storbritannien där uppskattningsvis 10 % av befolkningen över 40 är drabbade. De sjukdomsorsakande mekanismerna är inte väldefinierade men ett centralt drag är utvecklingen av en kronisk inflammatorisk process. Inflammation vid KOL är progressiv och kvarstår efter att stimulerande faktorer, såsom cigarettrök, avlägsnats. Stimulansen till ihållande inflammation och misslyckandet med normala signaler för att lösa denna inflammation är dåligt karakteriserade. Lunginflammation vid KOL är till stor del resistent mot de antiinflammatoriska effekterna av kortikosteroider, som för närvarande används som behandling, som inte kan modifiera sjukdomsprogression eller dödlighet. Befintliga terapeutiska metoder för KOL är därför bristfälliga och förändrar inte den centrala kroniska inflammatoriska processen.

Bättre förståelse för KOLs patogenes är avgörande om nya terapeutiska strategier ska utvecklas som kommer att förändra sjukdomsförloppet. En delgrupp av KOL-patienter har mer frekventa exacerbationer, vilket är förknippat med snabbare minskning av lungfunktionstester och ökad dödlighet. Bakteriell infektion är en vanlig orsak till dessa exacerbationer. Dessutom är några av högriskpatienterna med KOL mer mottagliga för bakteriell lunginflammation. Vid KOL är de nedre luftvägarna koloniserade med en högre täthet av bakterier (inklusive Haemophilus influenzae eller Streptococcus pneumoniae), medan hos icke-rökare och rökare med normal lungfunktion är tätheten av bakterier mycket lägre. Detta tyder på att det kan finnas en defekt i immunsvaret mot bakterier hos patienter med KOL, särskilt när det gäller den del av immunsvaret som kallas "medfödd", som ger det snabbaste och mest generiska svaret på bakterier.

Lungvärdens försvar mot bakterier kräver en samordnad verkan av både immunceller och faktorer som frisätts i luftvägarna som kallas humorala faktorer. Kompetens för alveolära makrofager (AM) är avgörande för att upprätthålla sterilitet i de nedre luftvägarna och bakteriell fagocytos och avdödning kompletteras med ett försenat program för celldöd som kallas apoptos, vilket ger en betydande ökning av bakteriedödande och stänger av det inflammatoriska svaret (Dockrell et al. (2003). När denna komponent i värdförsvaret är överväldigad rekryterade celler som får i sig bakterier som kallas fagocyter (dvs. neutrofiler och makrofager) blir nyckeleffektorer för värdsvaret. Forskning tyder på att monocyt-härledda makrofager (MDM) isolerade från patienter med KOL har försämrad förmåga till fagocytos av bakterier jämfört med friska donatorer eller rökare utan KOL (Taylor et al (2010). Att denna defekt är uppenbar i celler isolerade från blodet tyder på att det kan återspegla en systemisk defekt i bakteriell clearance. Dessutom finns det en markant defekt i AM isolerad från lungan, vilket tyder på ytterligare defekter som ålagts av lungmiljön, som påverkar upptaget av bakterier belagda med antikropp (Bewley et al. (2018)). Vi har också visat att makrofager är nedsatt i sin förmåga att döda bakterierna de får i sig (Bewley et al. (2017)). Den molekylära grunden för det minskade clearance av bakterier är oklar men vi har funnit att makrofager misslyckas med att producera en ökning av en faktor som dödar bakterier som produceras av mitokondrier, kallade mitokondriella reaktiva syrearter (mROS) och detta kan bidra till både nedsatt intag och dödande av bakterier (Bewley et al (2017); Belchamber et al (2019)).

Mitokondrier är strukturer i cellen som genererar energi men hur de förbränner bränslen i form av molekyler anpassar sig för att hjälpa immunfunktionen (Mills et al. (2017)). Vi tror att i KOL misslyckas mitokondrier i makrofager att anpassa sig under bakteriell utmaning och detta underbygger den immundefekt som observerats för bakterier. På liknande sätt har vi visat att neutrofiler i perifert blod har försämrat bakteriedöd vid KOL och att detta är associerat med nedsatt glukoneogenes en process som lagrar glukos i form av glykogen (Sadiku et al. (2021)). Detta glykogen används normalt av neutrofiler som en källa till glukos för att hjälpa rimresponser på bakterier och denna defekt i KOL-neutrofiler försämrar deras förmåga att döda bakterier. Detta har inte behandlats tidigare och vi kommer att fokusera på fyra huvudaspekter: i) molekylerna myeloid celler brinner som bränslekällor under metabolism vid KOL i vila och som svar på bakterier och andra inflammatoriska stimuli, ii) förändringar i mitokondriell funktion i myeloidceller vid KOL, iii) om förändringar är begränsade till myeloida celler i lungan eller uttrycks på platser avlägsnas från lungan och mekanismerna för dessa effekter och iv) metoder för att omkalibrera förändrade svar vi bestämmer i myeloidceller vid KOL. Cellerna och materialen vi genererar kommer att tillåta ytterligare forskning och kommer att användas för att testa andra hypoteser och identifiera ytterligare mekanismer som ligger till grund för immundysfunktion och främjande av inflammation i KOL som uppstår när vårt arbete och fältet fortskrider under den här forskningens livstid.