男性におけるアンドロゲン代謝、代謝疾患、および骨格筋エネルギーバランスの関係を探る (MMetdMH)

男性の性腺機能低下症は、一次（精巣）または二次（視床下部下垂体）の病状によるテストステロンなどのアンドロゲンの欠乏により発生します。 テストステロン欠乏症の発生率は、より多くのがん生存者、アヘン剤の使用、意識の高まり、したがってテストステロン欠乏症の診断とともに増加する可能性があります. 男性の性腺機能低下症は、メタボリック シンドロームの発症の独立した危険因子であり、インスリン抵抗性、2 型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、内臓脂肪症、心血管疾患の有病率の増加と関連しています。

性腺機能低下症と代謝機能障害との関係は双方向性であり、精巣またはアンドロゲン欠乏症の中心的な原因のない肥満男性の大部分で報告されている続発性性腺機能低下症があります。 肥満男性の脂肪組織の増加は、テストステロンのエストロゲンへの芳香族化の増加と、負のフィードバックによるゴナドトロピン媒介テストステロン分泌の抑制により、循環テストステロン貯蔵を枯渇させるという悪循環が存在します. これは、既存の代謝機能障害を持つ男性の内臓脂肪を永続させます。

内臓脂肪のホルモンへの影響は、性腺機能低下症の男性の代謝疾患を悪化させる役割を果たしますが、これらの男性の肥満と代謝疾患を引き起こす初期の代謝摂動は確立されていません。 骨格筋の機能不全が主要なプレーヤーである可能性が高い. 骨格筋は、グルコースの取り込みと利用の主要な部位であり、ミトコンドリアの酸化的リン酸化などの重要な代謝経路を収容しています。 性腺機能低下症の男性は、骨格筋の大きさと機能の喪失を経験します。 アンドロゲン曝露の病理学的変化が女性のミトコンドリア機能不全を引き起こすことが以前の研究で実証されています。 研究では、糖尿病および低ゴナドトロピン性性機能低下症の男性におけるAMPKαのリン酸化の増加や、動物モデルにおけるテストステロンの導入後のミトコンドリア呼吸酵素に関連する遺伝子の発現の増加など、ミトコンドリア機能の改善も確認されています(12)。 これらの発見は、ミトコンドリア機能と骨格筋のエネルギー生合成におけるアンドロゲンの極めて重要な役割を示唆しています。 しかし、これまでのところ、男性のアンドロゲン欠乏によって悪影響を受ける正確な細胞メカニズムを確立したメカニズム研究はありません。

性腺機能低下症または医療去勢の誘導は、再発性または転移性ホルモンによる前立腺癌の男性における十分に確立された治療目標です。 これは通常、GnRH アナログまたはアンドロゲン受容体遮断のいずれかによるアンドロゲン除去療法で達成されます。 前立腺がんの治療のために ADT を受けている男性の半数以上がメタボリック シンドロームを経験しています。 これらの男性は、性腺機能低下症とメタボリック シンドロームとの関連を研究するための優れた生物学的モデルを表していますが、これまでの研究は関連の確立に焦点を当てていましたが、原因となるメカニズムには焦点を当てていませんでした。

この研究は、アンドロゲン欠乏症の男性における代謝機能障害のメカニズムを確立します。 最初に、テストステロン補充前の性腺機能低下症の男性のコホートは、骨格筋サンプルからのメタボロミクス データや血清サンプルを使用した代謝パラメーターを含む複数のアプローチを使用して、詳細な代謝表現型検査を受けます。 このデータは、定期的な臨床ケアに従って、テストステロン置換の前後に、年齢と体重が一致した真性生殖腺の健康なコントロールと比較されます。 性腺機能低下症の治療的誘導の前後に、前立腺癌の男性に対して同じ詳細な代謝表現型検査が行われます。

私たちの研究は、代謝機能不全のドライバーとしてのアンドロゲンの組織および性特異的な役割について、比類のない理解を提供します。 アンドロゲンの過剰および欠乏におけるミトコンドリア機能およびエネルギー生合成の予想される障害は、科学的知識を進歩させ、性腺機能低下症の男性における代謝機能障害の将来の組織特異的メディエーターを開発する可能性を生み出す.