Exploración de la relación entre el metabolismo de los andrógenos, las enfermedades metabólicas y el equilibrio energético del músculo esquelético en los hombres (MMetdMH)

El hipogonadismo masculino ocurre debido a una deficiencia de andrógenos como la testosterona debido a una patología primaria (testicular) o secundaria (hipofisaria hipotalámica). Es probable que la incidencia de deficiencia de testosterona aumente con más sobrevivientes de cáncer, uso de opiáceos, mayor conciencia y, por lo tanto, diagnóstico de deficiencia de testosterona. El hipogonadismo en los hombres es un factor de riesgo independiente para el desarrollo del síndrome metabólico y se asocia con una mayor prevalencia de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, enfermedad del hígado graso no alcohólico, adiposidad visceral y enfermedad cardiovascular.

La relación entre el hipogonadismo y la disfunción metabólica es bidireccional con hipogonadismo secundario documentado en una gran proporción de hombres con obesidad sin una causa testicular o central de deficiencia de andrógenos. Existe un círculo vicioso por el cual el aumento del tejido adiposo en hombres con obesidad da como resultado el agotamiento de las reservas de testosterona circulante debido al aumento de la aromatización de testosterona a estrógeno y la supresión de la secreción de testosterona mediada por gonadotrofinas a través de una retroalimentación negativa. Esto perpetúa la adiposidad visceral en hombres con disfunción metabólica preexistente.

El impacto hormonal de la adiposidad visceral juega un papel en el agravamiento de la enfermedad metabólica en hombres con hipogonadismo; sin embargo, no se ha establecido la perturbación metabólica inicial que causa la obesidad y la enfermedad metabólica en estos hombres. Es probable que la disfunción del músculo esquelético sea un factor importante. El músculo esquelético es el sitio principal para la captación y utilización de glucosa y alberga vías metabólicas críticas como la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Los hombres con hipogonadismo experimentan pérdida de volumen y función del músculo esquelético. La investigación ha demostrado previamente que las alteraciones patológicas en la exposición a los andrógenos dan como resultado una disfunción mitocondrial en las mujeres. Los estudios también han confirmado que las mejoras en la función mitocondrial incluyen una mayor fosforilación de AMPKα en hombres con diabetes e hipogonadismo hipogonadotrópico y, en modelos animales, una mayor expresión de genes relacionados con las enzimas de la respiración mitocondrial luego de la introducción de testosterona(12). Estos hallazgos apuntan a un papel fundamental de los andrógenos en la función mitocondrial y la biogénesis energética en el músculo esquelético. Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio mecanicista ha establecido los mecanismos celulares precisos modificados negativamente por la deficiencia de andrógenos en los hombres.

La inducción de hipogonadismo o castración médica es un objetivo terapéutico bien establecido en hombres con cáncer de próstata recurrente o metastásico impulsado por hormonas. Esto generalmente se logra con la terapia de privación de andrógenos, ya sea un análogo de GnRH o un bloqueo del receptor de andrógenos. Más de la mitad de los hombres que reciben ADT para el tratamiento del cáncer de próstata experimentan síndrome metabólico. Estos hombres representan un excelente modelo biológico para estudiar la asociación entre el hipogonadismo y el síndrome metabólico; sin embargo, la investigación hasta la fecha se ha centrado en establecer la asociación pero no los mecanismos responsables.

Este estudio establecerá el mecanismo de disfunción metabólica en hombres con deficiencia de andrógenos. En primer lugar, una cohorte de hombres con hipogonadismo antes del reemplazo de testosterona se someterá a un fenotipado metabólico detallado utilizando múltiples enfoques que incluyen datos metabolómicos de muestras de músculo esquelético y parámetros metabólicos utilizando muestras de suero. Estos datos se compararán con controles sanos eugonadales emparejados por edad y peso antes y después del reemplazo de testosterona según la atención clínica de rutina. El mismo fenotipado metabólico detallado se realizará en hombres con cáncer de próstata antes y después de la inducción terapéutica del hipogonadismo.

Nuestro estudio proporcionará una comprensión inigualable del papel específico de los tejidos y del sexo de los andrógenos como impulsores de la disfunción metabólica. Las alteraciones anticipadas en la función mitocondrial y la biogénesis energética en el exceso y la deficiencia de andrógenos harán avanzar el conocimiento científico y crearán el potencial para desarrollar futuros mediadores específicos de tejido de la disfunción metabólica en hombres con hipogonadismo.