Изучение взаимосвязи между метаболизмом андрогенов, метаболическими заболеваниями и энергетическим балансом скелетных мышц у мужчин (MMetdMH)

Мужской гипогонадизм возникает из-за дефицита андрогенов, таких как тестостерон, вследствие либо первичной (тестикулярной), либо вторичной (гипоталамо-гипофизарной) патологии. Частота дефицита тестостерона, вероятно, будет увеличиваться с ростом числа выживших после рака, употреблением опиатов, повышением осведомленности и, следовательно, диагнозом дефицита тестостерона. Гипогонадизм у мужчин является независимым фактором риска развития метаболического синдрома и связан с повышенной распространенностью инсулинорезистентности, сахарного диабета 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени, висцерального ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний.

Взаимосвязь между гипогонадизмом и метаболической дисфункцией является двунаправленной, при этом вторичный гипогонадизм документирован у значительной части мужчин с ожирением без тестикулярной или центральной причины дефицита андрогенов. Существует порочный круг, при котором увеличение жировой ткани у мужчин с ожирением приводит к истощению запасов циркулирующего тестостерона из-за повышенной ароматизации тестостерона в эстроген и подавления секреции тестостерона, опосредованной гонадотропинами, посредством отрицательной обратной связи. Это увековечивает висцеральное ожирение у мужчин с ранее существовавшей метаболической дисфункцией.

Гормональное воздействие висцерального ожирения играет роль в усугублении метаболических заболеваний у мужчин с гипогонадизмом, однако первоначальные метаболические нарушения, вызывающие ожирение и метаболические заболевания у этих мужчин, не установлены. Вероятно, дисфункция скелетных мышц является основным игроком. Скелетные мышцы являются основным местом для поглощения и утилизации глюкозы и содержат важные метаболические пути, такие как окислительное фосфорилирование в митохондриях. Мужчины с гипогонадизмом испытывают потерю массы и функции скелетных мышц. Ранее исследования показали, что патологические изменения воздействия андрогенов приводят к митохондриальной дисфункции у женщин. Исследования также подтвердили улучшение функции митохондрий, включая повышенное фосфорилирование AMPKα у мужчин с диабетом и гипогонадотропным гипогонадизмом, а также на животных моделях повышенную экспрессию генов, связанных с ферментами митохондриального дыхания, после введения тестостерона (12). Эти данные намекают на ключевую роль андрогенов в митохондриальной функции и биогенезе энергии в скелетных мышцах. Однако на сегодняшний день ни одно механистическое исследование не установило точных клеточных механизмов, неблагоприятно изменяемых дефицитом андрогенов у мужчин.

Индукция гипогонадизма или медикаментозная кастрация является общепризнанной терапевтической целью у мужчин с рецидивирующим или метастатическим гормонально обусловленным раком предстательной железы. Обычно это достигается с помощью андрогенной депривационной терапии либо аналогом ГнРГ, либо блокадой рецепторов андрогенов. Более половины мужчин, получающих антиретровирусную терапию для лечения рака предстательной железы, испытывают метаболический синдром. Эти мужчины представляют собой прекрасную биологическую модель для изучения связи между гипогонадизмом и метаболическим синдромом, однако исследования на сегодняшний день сосредоточены на установлении связи, а не на ответственных механизмах.

Это исследование установит механизм метаболической дисфункции у мужчин с дефицитом андрогенов. Во-первых, группа мужчин с гипогонадизмом до замены тестостерона будет подвергнута подробному метаболическому фенотипированию с использованием нескольких подходов, включая метаболические данные из образцов скелетных мышц и метаболические параметры с использованием образцов сыворотки. Эти данные будут сравниваться со здоровыми контрольными эугонадами того же возраста и веса до и после заместительной терапии тестостероном в соответствии с обычной клинической практикой. Такое же детальное метаболическое фенотипирование будет проведено у мужчин с раком предстательной железы до и после терапевтической индукции гипогонадизма.

Наше исследование обеспечит беспрецедентное понимание ткане- и половой специфической роли андрогенов как движущей силы метаболической дисфункции. Ожидаемые нарушения митохондриальной функции и биогенеза энергии при избытке и дефиците андрогенов будут способствовать развитию научных знаний и создадут потенциал для разработки будущих тканеспецифических медиаторов метаболической дисфункции у мужчин с гипогонадизмом.