Badanie związku między metabolizmem androgenów, chorobami metabolicznymi a bilansem energetycznym mięśni szkieletowych u mężczyzn (MMetdMH)

Męski hipogonadyzm występuje z powodu niedoboru androgenów, takich jak testosteron, z powodu pierwotnej (jąder) lub wtórnej (podwzgórzowo-przysadkowej) patologii. Częstość występowania niedoboru testosteronu prawdopodobnie wzrośnie wraz z większą liczbą osób, które przeżyły raka, używaniem opiatów, zwiększoną świadomością, a tym samym diagnozą niedoboru testosteronu. Hipogonadyzm u mężczyzn jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego i wiąże się ze zwiększoną częstością występowania insulinooporności, cukrzycy typu 2, niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, otyłości trzewnej i chorób sercowo-naczyniowych.

Związek między hipogonadyzmem a dysfunkcją metaboliczną jest dwukierunkowy, przy czym hipogonadyzm wtórny udokumentowano u dużej części mężczyzn z otyłością bez jąder lub centralnej przyczyny niedoboru androgenów. Istnieje błędne koło, w którym zwiększona tkanka tłuszczowa u mężczyzn z otyłością powoduje wyczerpywanie krążących zapasów testosteronu z powodu zwiększonej aromatyzacji testosteronu do estrogenu i tłumienia wydzielania testosteronu za pośrednictwem gonadotropin poprzez ujemne sprzężenie zwrotne. To utrwala otyłość trzewną u mężczyzn z istniejącą wcześniej dysfunkcją metaboliczną.

Hormonalny wpływ otyłości trzewnej odgrywa rolę w zaostrzeniu choroby metabolicznej u mężczyzn z hipogonadyzmem, jednak początkowe zaburzenie metaboliczne powodujące otyłość i chorobę metaboliczną u tych mężczyzn nie zostało ustalone. Jest prawdopodobne, że dysfunkcja mięśni szkieletowych jest głównym graczem. Mięśnie szkieletowe są głównym miejscem wychwytu i wykorzystania glukozy i mieszczą krytyczne szlaki metaboliczne, takie jak fosforylacja oksydacyjna w mitochondriach. Mężczyźni z hipogonadyzmem doświadczają utraty masy i funkcji mięśni szkieletowych. Wcześniejsze badania wykazały, że patologiczne zmiany w ekspozycji na androgeny skutkują dysfunkcją mitochondriów u kobiet. Badania potwierdziły również poprawę funkcji mitochondriów, obejmującą zwiększoną fosforylację AMPKα u mężczyzn z cukrzycą i hipogonadyzmem hipogonadotropowym oraz w modelach zwierzęcych zwiększoną ekspresję genów związanych z mitochondrialnymi enzymami oddychania po wprowadzeniu testosteronu(12). Odkrycia te wskazują na kluczową rolę androgenów w funkcjonowaniu mitochondriów i biogenezie energii w mięśniach szkieletowych. Jednak do tej pory żadne badanie mechanistyczne nie ustaliło dokładnych mechanizmów komórkowych niekorzystnie zmodyfikowanych przez niedobór androgenów u mężczyzn.

Indukcja hipogonadyzmu lub kastracja medyczna jest dobrze znanym celem terapeutycznym u mężczyzn z nawracającym lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego o podłożu hormonalnym. Zwykle osiąga się to za pomocą terapii deprywacji androgenów analogiem GnRH lub blokadą receptora androgenowego. Ponad połowa mężczyzn otrzymujących ADT w leczeniu raka prostaty doświadcza zespołu metabolicznego. Ci mężczyźni stanowią doskonały model biologiczny do badania związku między hipogonadyzmem a zespołem metabolicznym, jednak dotychczasowe badania koncentrowały się na ustaleniu związku, ale nie na odpowiedzialnych mechanizmach.

To badanie ustali mechanizm dysfunkcji metabolicznej u mężczyzn z niedoborem androgenów. Po pierwsze kohorta mężczyzn z hipogonadyzmem przed substytucją testosteronu zostanie poddana szczegółowemu fenotypowaniu metabolicznemu przy użyciu wielu podejść, w tym danych metabolomicznych z próbek mięśni szkieletowych i parametrów metabolicznych z wykorzystaniem próbek surowicy. Dane te zostaną porównane z dopasowanymi wiekowo i wagowo zdrowymi kontrolami eugonadalnymi przed i po wymianie testosteronu zgodnie z rutynową opieką kliniczną. To samo szczegółowe fenotypowanie metaboliczne zostanie przeprowadzone u mężczyzn z rakiem prostaty przed i po terapeutycznej indukcji hipogonadyzmu.

Nasze badanie zapewni niezrównane zrozumienie specyficznej dla tkanki i płci roli androgenów jako czynnika wywołującego dysfunkcję metaboliczną. Przewidywane zaburzenia funkcji mitochondriów i biogenezy energii w nadmiarze i niedoborze androgenów przyczynią się do rozwoju wiedzy naukowej i stworzą potencjał do opracowania w przyszłości specyficznych tkankowo mediatorów dysfunkcji metabolicznych u mężczyzn z hipogonadyzmem.