Erforschung der Beziehung zwischen Androgenstoffwechsel, Stoffwechselerkrankungen und Energiegleichgewicht der Skelettmuskulatur bei Männern (MMetdMH)

Männlicher Hypogonadismus tritt aufgrund eines Mangels an Androgenen wie Testosteron aufgrund entweder einer primären (Hoden-) oder sekundären (Hypothalamus-Hypophysen-) Pathologie auf. Die Inzidenz von Testosteronmangel wird wahrscheinlich mit mehr Krebsüberlebenden, Opiatkonsum, erhöhtem Bewusstsein und damit der Diagnose von Testosteronmangel zunehmen. Hypogonadismus bei Männern ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung des metabolischen Syndroms und ist mit einer erhöhten Prävalenz von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung, viszeraler Adipositas und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.

Die Beziehung zwischen Hypogonadismus und metabolischer Dysfunktion ist bidirektional, wobei sekundärer Hypogonadismus bei einem großen Anteil von Männern mit Adipositas ohne testikuläre oder zentrale Ursache für Androgenmangel dokumentiert ist. Es existiert ein Teufelskreis, bei dem vermehrtes Fettgewebe bei Männern mit Adipositas aufgrund einer erhöhten Aromatisierung von Testosteron zu Östrogen und einer Unterdrückung der Gonadotropin-vermittelten Testosteronsekretion durch negative Rückkopplung zu einer Erschöpfung der zirkulierenden Testosteronspeicher führt. Dies hält die viszerale Adipositas bei Männern mit vorbestehender metabolischer Dysfunktion aufrecht.

Der hormonelle Einfluss der viszeralen Adipositas spielt eine Rolle bei der Verschlimmerung von Stoffwechselerkrankungen bei Männern mit Hypogonadismus, jedoch wurde die anfängliche Stoffwechselstörung, die bei diesen Männern zu Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen führt, nicht nachgewiesen. Es ist wahrscheinlich, dass eine Dysfunktion der Skelettmuskulatur eine Hauptrolle spielt. Der Skelettmuskel ist der primäre Ort für die Aufnahme und Verwertung von Glukose und beherbergt kritische Stoffwechselwege wie die oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien. Männer mit Hypogonadismus erfahren einen Verlust von Skelettmuskelmasse und -funktion. Die Forschung hat zuvor gezeigt, dass pathologische Veränderungen in der Androgen-Exposition bei Frauen zu einer mitochondrialen Dysfunktion führen. Studien haben auch Verbesserungen der mitochondrialen Funktion bestätigt, darunter eine erhöhte Phosphorylierung von AMPKα bei Männern mit Diabetes und hypogonadotropem Hypogonadismus und in Tiermodellen eine erhöhte Expression von Genen, die mit mitochondrialen Atmungsenzymen in Verbindung stehen, nach der Einführung von Testosteron(12). Diese Ergebnisse deuten auf eine zentrale Rolle für Androgene in der mitochondrialen Funktion und der Energiebiogenese in der Skelettmuskulatur hin. Bis heute hat jedoch keine mechanistische Studie die genauen zellulären Mechanismen ermittelt, die durch Androgenmangel bei Männern nachteilig modifiziert werden.

Die Induktion von Hypogonadismus oder medizinischer Kastration ist ein etabliertes therapeutisches Ziel bei Männern mit rezidivierendem oder metastasiertem hormonell bedingtem Prostatakrebs. Dies wird typischerweise mit einer Androgendeprivationstherapie erreicht, entweder mit einem GnRH-Analogon oder einer Androgenrezeptorblockade. Mehr als die Hälfte der Männer, die ADT zur Behandlung von Prostatakrebs erhalten, leiden unter dem metabolischen Syndrom. Diese Männer stellen ein ausgezeichnetes biologisches Modell dar, um den Zusammenhang zwischen Hypogonadismus und metabolischem Syndrom zu untersuchen, jedoch konzentrierte sich die bisherige Forschung auf die Feststellung des Zusammenhangs, aber nicht auf die verantwortlichen Mechanismen.

Diese Studie wird den Mechanismus der metabolischen Dysfunktion bei Männern mit Androgenmangel etablieren. Zunächst wird eine Kohorte von Männern mit Hypogonadismus vor der Testosteronsubstitution einer detaillierten metabolischen Phänotypisierung unterzogen, wobei mehrere Ansätze verwendet werden, einschließlich metabolomischer Daten aus Skelettmuskelproben und metabolischer Parameter unter Verwendung von Serumproben. Diese Daten werden mit alters- und gewichtsangepassten eugonadalen gesunden Kontrollen vor und nach Testosteronersatz gemäß der routinemäßigen klinischen Versorgung verglichen. Die gleiche detaillierte metabolische Phänotypisierung wird bei Männern mit Prostatakrebs vor und nach therapeutischer Induktion von Hypogonadismus durchgeführt.

Unsere Studie wird ein beispielloses Verständnis der gewebe- und geschlechtsspezifischen Rolle von Androgenen als Treiber von Stoffwechselstörungen liefern. Erwartete Störungen der mitochondrialen Funktion und der Energiebiogenese bei Androgenüberschuss und -mangel werden die wissenschaftlichen Erkenntnisse voranbringen und Potenzial für die Entwicklung zukünftiger gewebespezifischer Mediatoren für metabolische Dysfunktionen bei Männern mit Hypogonadismus schaffen.