Utforske forholdet mellom androgenmetabolisme, metabolsk sykdom og skjelettmuskelenergibalanse hos menn (MMetdMH)

Mannlig hypogonadisme oppstår på grunn av en mangel på androgener som testosteron på grunn av enten primær (testikkel) eller sekundær (hypothalamus-hypofyse) patologi. Forekomsten av testosteronmangel vil sannsynligvis øke med flere kreftoverlevere, opiatbruk, økt bevissthet og dermed diagnostisering av testosteronmangel. Hypogonadisme hos menn er en uavhengig risikofaktor for utvikling av metabolsk syndrom og er assosiert med økt forekomst av insulinresistens, type to diabetes, alkoholfri fettleversykdom, visceral adiposity og kardiovaskulær sykdom.

Forholdet mellom hypogonadisme og metabolsk dysfunksjon er toveis med sekundær hypogonadisme dokumentert hos en stor andel menn med fedme uten testikkel eller sentral årsak til androgenmangel. Det eksisterer en ond sirkel hvor økt fettvev hos menn med fedme resulterer i utarming av sirkulerende testosteronlagre på grunn av økt aromatisering av testosteron til østrogen og undertrykkelse av gonadotropinmediert testosteronsekresjon via negativ tilbakemelding. Dette opprettholder visceral adiposity hos menn med allerede eksisterende metabolsk dysfunksjon.

Den hormonelle påvirkningen av visceral adiposity spiller en rolle i å forverre metabolsk sykdom hos menn med hypogonadisme, men den innledende metabolske forstyrrelsen som forårsaker fedme og metabolsk sykdom hos disse mennene har ikke blitt fastslått. Det er sannsynlig at skjelettmuskeldysfunksjon er en viktig aktør. Skjelettmuskulatur er det primære stedet for glukoseopptak og -utnyttelse og huser kritiske metabolske veier som oksidativ fosforylering i mitokondrier. Menn med hypogonadisme opplever tap av skjelettmuskulatur og funksjon. Forskning har tidligere vist at patologiske endringer i androgeneksponering resulterer i mitokondriell dysfunksjon hos kvinner. Studier har også bekreftet forbedringer i mitokondriell funksjon inkluderer økt fosforylering av AMPKα hos menn med diabetes og hypogonadotrop hypogonadisme og i dyremodeller økt ekspresjon av gener relatert til mitokondrielle respirasjonsenzymer etter introduksjon av testosteron(12). Disse funnene antyder en sentral rolle for androgener i mitokondriell funksjon og energibiogenese i skjelettmuskulatur. Men til dags dato har ingen mekanistisk studie etablert de nøyaktige cellulære mekanismene som er negativt modifisert av androgenmangel hos menn.

Induksjon av hypogonadisme eller medisinsk kastrering er et veletablert terapeutisk mål hos menn med tilbakevendende eller metastatisk hormonelt drevet prostatakreft. Dette oppnås vanligvis med androgen-deprivasjonsterapi, enten en GnRH-analog eller androgenreseptorblokade. Over halvparten av menn som får ADT for behandling av prostatakreft opplever metabolsk syndrom. Disse mennene representerer en utmerket biologisk modell for å studere sammenhengen mellom hypogonadisme og metabolsk syndrom, men forskningen til dags dato har fokusert på å etablere sammenhengen, men ikke de ansvarlige mekanismene.

Denne studien vil etablere mekanismen for metabolsk dysfunksjon hos menn med androgenmangel. For det første vil en kohort av menn med hypogonadisme før testosteronerstatning gjennomgå detaljert metabolsk fenotyping ved bruk av flere tilnærminger, inkludert metabolomiske data fra skjelettmuskelprøver, og metabolske parametere ved bruk av serumprøver. Disse dataene vil bli sammenlignet med alders- og vektmatchede eugonadale sunne kontroller før og etter testosteronerstatning i henhold til rutinemessig klinisk behandling. Den samme detaljerte metabolske fenotypingen vil bli utført på menn med prostatakreft før og etter terapeutisk induksjon av hypogonadisme.

Vår studie vil gi en uovertruffen forståelse av den vevs- og kjønnsspesifikke rollen til androgener som driver for metabolsk dysfunksjon. Forventede forstyrrelser i mitokondriell funksjon og energibiogenese i androgenoverskudd og -mangel vil fremme vitenskapelig kunnskap og skape potensial for utvikling av fremtidige vevsspesifikke mediatorer av metabolsk dysfunksjon hos menn med hypogonadisme.