Udforskning af forholdet mellem androgenmetabolisme, metabolisk sygdom og skeletmuskelenergibalance hos mænd (MMetdMH)

Mandlig hypogonadisme opstår på grund af en mangel på androgener såsom testosteron på grund af enten primær (testikel) eller sekundær (hypothalamus-hypofyse) patologi. Forekomsten af ​​testosteronmangel vil sandsynligvis stige med flere kræftoverlevere, opiatbrug, øget opmærksomhed og dermed diagnosticering af testosteronmangel. Hypogonadisme hos mænd er en uafhængig risikofaktor for udvikling af metabolisk syndrom og er forbundet med øget forekomst af insulinresistens, type 2-diabetes, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, visceral adiposity og hjerte-kar-sygdomme.

Forholdet mellem hypogonadisme og metabolisk dysfunktion er tovejs med sekundær hypogonadisme dokumenteret hos en stor del af mænd med fedme uden en testikel eller central årsag til androgenmangel. Der eksisterer en ond cirkel, hvorved øget fedtvæv hos mænd med fedme resulterer i udtømning af cirkulerende testosteronlagre på grund af øget aromatisering af testosteron til østrogen og undertrykkelse af gonadotropinmedieret testosteronudskillelse via negativ feedback. Dette fastholder visceralt fedt hos mænd med allerede eksisterende metabolisk dysfunktion.

Den hormonelle påvirkning af visceral fedme spiller en rolle i at forværre metabolisk sygdom hos mænd med hypogonadisme, men den indledende metaboliske forstyrrelse, der forårsager fedme og metabolisk sygdom hos disse mænd, er ikke blevet fastslået. Det er sandsynligt, at skeletmuskeldysfunktion er en stor aktør. Skeletmuskulatur er det primære sted for glukoseoptagelse og udnyttelse og rummer kritiske metaboliske veje såsom oxidativ fosforylering i mitokondrier. Mænd med hypogonadisme oplever tab af skeletmuskulatur og funktion. Forskning har tidligere vist, at patologiske ændringer i androgeneksponering resulterer i mitokondriel dysfunktion hos kvinder. Undersøgelser har også bekræftet forbedringer i mitokondriel funktion omfatter øget phosphorylering af AMPKα hos mænd med diabetes og hypogonadotrop hypogonadisme og i dyremodeller øget ekspression af gener relateret til mitokondrielle respirationsenzymer efter introduktion af testosteron(12). Disse resultater antyder en central rolle for androgener i mitokondriefunktion og energibiogenese i skeletmuskulatur. Til dato har ingen mekanistisk undersøgelse imidlertid fastslået de præcise cellulære mekanismer, der modificeres negativt af androgenmangel hos mænd.

Induktion af hypogonadisme eller medicinsk kastration er et veletableret terapeutisk mål hos mænd med tilbagevendende eller metastatisk hormondrevet prostatacancer. Dette opnås typisk med androgen-deprivationsterapi, enten en GnRH-analog eller androgenreceptorblokade. Over halvdelen af ​​mænd, der modtager ADT til behandling af prostatacancer, oplever metabolisk syndrom. Disse mænd repræsenterer en fremragende biologisk model til at studere sammenhængen mellem hypogonadisme og metabolisk syndrom, men forskningen til dato har fokuseret på at etablere sammenhængen, men ikke de ansvarlige mekanismer.

Denne undersøgelse vil etablere mekanismen for metabolisk dysfunktion hos mænd med androgenmangel. For det første vil en kohorte af mænd med hypogonadisme forud for testosteronudskiftning gennemgå detaljeret metabolisk fænotypning ved hjælp af flere tilgange, herunder metabolomiske data fra skeletmuskelprøver og metaboliske parametre ved hjælp af serumprøver. Disse data vil blive sammenlignet med alders- og vægtmatchede eugonadale sunde kontroller før og efter testosteronudskiftning i henhold til rutinemæssig klinisk pleje. Den samme detaljerede metaboliske fænotypning vil blive udført på mænd med prostatacancer før og efter terapeutisk induktion af hypogonadisme.

Vores undersøgelse vil give en uovertruffen forståelse af androgeners vævs- og kønsspecifikke rolle som en drivkraft for metabolisk dysfunktion. Forventede forstyrrelser i mitokondriefunktion og energibiogenese i androgenoverskud og -mangel vil fremme videnskabelig viden og skabe potentiale for udvikling af fremtidige vævsspecifikke mediatorer af metabolisk dysfunktion hos mænd med hypogonadisme.