Explorando a relação entre metabolismo androgênico, doença metabólica e balanço energético do músculo esquelético em homens (MMetdMH)

O hipogonadismo masculino ocorre devido a uma deficiência de andrógenos, como a testosterona, devido a patologia primária (testicular) ou secundária (hipotálamo-hipófise). É provável que a incidência de deficiência de testosterona aumente com mais sobreviventes de câncer, uso de opiáceos, maior conscientização e, portanto, diagnóstico de deficiência de testosterona. O hipogonadismo em homens é um fator de risco independente para o desenvolvimento da síndrome metabólica e está associado ao aumento da prevalência de resistência à insulina, diabetes tipo dois, doença hepática gordurosa não alcoólica, adiposidade visceral e doença cardiovascular.

A relação entre hipogonadismo e disfunção metabólica é bidirecional com hipogonadismo secundário documentado em uma grande proporção de homens com obesidade sem causa testicular ou central de deficiência androgênica. Existe um ciclo vicioso pelo qual o aumento do tecido adiposo em homens com obesidade resulta no esgotamento dos estoques circulantes de testosterona devido ao aumento da aromatização da testosterona em estrogênio e supressão da secreção de testosterona mediada por gonadotrofinas por feedback negativo. Isso perpetua a adiposidade visceral em homens com disfunção metabólica pré-existente.

O impacto hormonal da adiposidade visceral desempenha um papel no agravamento da doença metabólica em homens com hipogonadismo, no entanto, a perturbação metabólica inicial que causa obesidade e doença metabólica nesses homens não foi estabelecida. É provável que a disfunção do músculo esquelético seja um fator importante. O músculo esquelético é o principal local de captação e utilização de glicose e abriga vias metabólicas críticas, como a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. Homens com hipogonadismo experimentam perda de volume e função do músculo esquelético. Pesquisas demonstraram anteriormente que alterações patológicas na exposição a andrógenos resultam em disfunção mitocondrial em mulheres. Estudos também confirmaram melhorias na função mitocondrial, incluindo aumento da fosforilação de AMPKα em homens com diabetes e hipogonadismo hipogonadotrófico e em modelos animais aumento da expressão de genes relacionados a enzimas de respiração mitocondrial após a introdução de testosterona (12). Essas descobertas sugerem um papel fundamental dos andrógenos na função mitocondrial e na biogênese energética no músculo esquelético. No entanto, até o momento, nenhum estudo mecanicista estabeleceu os mecanismos celulares precisos adversamente modificados pela deficiência androgênica em homens.

A indução de hipogonadismo ou castração médica é um objetivo terapêutico bem estabelecido em homens com câncer de próstata recorrente ou metastático causado por hormônios. Isso geralmente é obtido com a terapia de privação de androgênio, seja um análogo de GnRH ou bloqueio do receptor de androgênio. Mais da metade dos homens que recebem ADT para tratamento de câncer de próstata apresentam síndrome metabólica. Esses homens representam um excelente modelo biológico para estudar a associação entre hipogonadismo e síndrome metabólica; no entanto, as pesquisas até o momento têm se concentrado em estabelecer a associação, mas não os mecanismos responsáveis.

Este estudo estabelecerá o mecanismo da disfunção metabólica em homens com deficiência androgênica. Em primeiro lugar, uma coorte de homens com hipogonadismo antes da reposição de testosterona será submetida a fenotipagem metabólica detalhada usando várias abordagens, incluindo dados metabolômicos de amostras de músculo esquelético e parâmetros metabólicos usando amostras de soro. Esses dados serão comparados com controles eugonadais saudáveis ​​pareados por idade e peso antes e depois da reposição de testosterona de acordo com os cuidados clínicos de rotina. A mesma fenotipagem metabólica detalhada será realizada em homens com câncer de próstata antes e depois da indução terapêutica do hipogonadismo.

Nosso estudo fornecerá uma compreensão incomparável do papel específico do tecido e do sexo dos andrógenos como um condutor da disfunção metabólica. Distúrbios antecipados na função mitocondrial e biogênese energética em excesso e deficiência de andrógenos irão avançar o conhecimento científico e criar potencial para o desenvolvimento de futuros mediadores específicos do tecido da disfunção metabólica em homens com hipogonadismo.