Utforska sambandet mellan androgenmetabolism, metabola sjukdomar och skelettmuskelenergibalans hos män (MMetdMH)

Manlig hypogonadism uppstår på grund av en brist på androgener såsom testosteron på grund av antingen primär (testikulär) eller sekundär (hypothalamus-hypofys) patologi. Förekomsten av testosteronbrist kommer sannolikt att öka med fler canceröverlevande, opiatanvändning, ökad medvetenhet och därmed diagnos av testosteronbrist. Hypogonadism hos män är en oberoende riskfaktor för utveckling av metabolt syndrom och är associerad med ökad förekomst av insulinresistens, typ två-diabetes, alkoholfri fettleversjukdom, visceral fetma och kardiovaskulära sjukdomar.

Sambandet mellan hypogonadism och metabol dysfunktion är dubbelriktat med sekundär hypogonadism dokumenterad hos en stor andel män med fetma utan en testikulär eller central orsak till androgenbrist. En ond cirkel existerar där ökad fettvävnad hos män med fetma resulterar i att cirkulerande testosteronförråd töms på grund av ökad aromatisering av testosteron till östrogen och undertryckande av gonadotropinmedierad testosteronutsöndring via negativ feedback. Detta vidmakthåller visceral adiposity hos män med redan existerande metabolisk dysfunktion.

Den hormonella effekten av visceral adiposity spelar en roll för att förvärra metabol sjukdom hos män med hypogonadism, men den initiala metabola störningen som orsakar fetma och metabolisk sjukdom hos dessa män har inte fastställts. Det är troligt att skelettmuskeldysfunktion är en stor aktör. Skelettmuskulaturen är den primära platsen för glukosupptag och användning och rymmer kritiska metaboliska vägar som oxidativ fosforylering i mitokondrier. Män med hypogonadism upplever förlust av skelettmuskelns bulk och funktion. Forskning har tidigare visat att patologiska förändringar i androgenexponering resulterar i mitokondriell dysfunktion hos kvinnor. Studier har också bekräftat förbättringar i mitokondriell funktion inkluderar ökad fosforylering av AMPKα hos män med diabetes och hypogonadotrop hypogonadism och i djurmodeller ökat uttryck av gener relaterade till mitokondriella respirationsenzymer efter introduktion av testosteron(12). Dessa fynd antyder en avgörande roll för androgener i mitokondriell funktion och energibiogenes i skelettmuskulaturen. Men hittills har ingen mekanistisk studie fastställt de exakta cellulära mekanismerna som negativt modifierats av androgenbrist hos män.

Induktion av hypogonadism eller medicinsk kastration är ett väletablerat terapeutiskt mål hos män med återkommande eller metastaserande hormonellt driven prostatacancer. Detta uppnås vanligtvis med androgendeprivationsterapi, antingen en GnRH-analog eller androgenreceptorblockad. Över hälften av männen som får ADT för behandling av prostatacancer upplever metabolt syndrom. Dessa män representerar en utmärkt biologisk modell för att studera sambandet mellan hypogonadism och metabolt syndrom, men forskningen hittills har fokuserat på att fastställa sambandet men inte de ansvariga mekanismerna.

Denna studie kommer att fastställa mekanismen för metabolisk dysfunktion hos män med androgenbrist. För det första kommer en kohort av män med hypogonadism före testosteronersättning att genomgå detaljerad metabolisk fenotypning med hjälp av flera tillvägagångssätt inklusive metabolomiska data från skelettmuskelprover och metaboliska parametrar med serumprover. Dessa data kommer att jämföras med ålders- och viktmatchade eugonadala friska kontroller före och efter testosteronersättning enligt rutinmässig klinisk vård. Samma detaljerade metaboliska fenotypning kommer att utföras på män med prostatacancer före och efter terapeutisk induktion av hypogonadism.

Vår studie kommer att ge en oöverträffad förståelse av androgeners vävnads- och könsspecifika roll som en drivkraft för metabolisk dysfunktion. Förväntade störningar i mitokondriell funktion och energibiogenes i androgenöverskott och -brist kommer att främja vetenskaplig kunskap och skapa potential för att utveckla framtida vävnadsspecifika mediatorer av metabol dysfunktion hos män med hypogonadism.