探索男性雄激素代谢、代谢性疾病和骨骼肌能量平衡之间的关系 (MMetdMH)

男性性腺功能减退症的发生是由于原发性（睾丸）或继发性（下丘脑垂体）病理引起的雄激素（例如睾丸激素）缺乏症。 睾酮缺乏症的发病率可能会随着更多的癌症幸存者、阿片类药物的使用、意识的提高以及睾酮缺乏症的诊断而增加。 男性性腺功能减退症是代谢综合征发展的独立危险因素，与胰岛素抵抗、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、内脏肥胖和心血管疾病的患病率增加有关。

性腺机能减退和代谢功能障碍之间的关系是双向的，继发性性腺机能减退在大部分没有睾丸或中枢性雄激素缺乏原因的肥胖男性中都有记载。 存在恶性循环，肥胖男性的脂肪组织增加导致循环睾酮储存耗尽，这是由于睾酮芳构化增加为雌激素和通过负反馈抑制促性腺激素介导的睾酮分泌。 这使先前存在代谢功能障碍的男性的内脏肥胖长期存在。

内脏肥胖的荷尔蒙影响在性腺机能减退男性的代谢疾病加重中起作用，但尚未确定导致这些男性肥胖和代谢疾病的初始代谢紊乱。 骨骼肌功能障碍很可能是一个主要因素。 骨骼肌是葡萄糖摄取和利用的主要部位，并包含重要的代谢途径，例如线粒体中的氧化磷酸化。 患有性腺功能减退症的男性会经历骨骼肌体积和功能的丧失。 先前的研究表明，雄激素暴露的病理改变会导致女性线粒体功能障碍。 研究还证实，线粒体功能的改善包括糖尿病患者和低促性腺激素性性腺功能减退症患者 AMPKα 磷酸化的增加，以及在动物模型中引入睾酮后与线粒体呼吸酶相关的基因表达增加 (12)。 这些发现暗示了雄激素在骨骼肌的线粒体功能和能量生物合成中的关键作用。 然而，迄今为止，还没有任何机制研究确定男性雄激素缺乏会不利地改变的精确细胞机制。

诱导性腺功能减退症或药物去势是复发性或转移性激素驱动前列腺癌男性的公认治疗目标。 这通常通过雄激素剥夺疗法（GnRH 类似物或雄激素受体阻断剂）来实现。 超过半数接受 ADT 治疗前列腺癌的男性会出现代谢综合征。 这些人代表了研究性腺机能减退症和代谢综合征之间关联的优秀生物学模型，但迄今为止的研究主要集中在建立关联而不是负责任的机制上。

本研究将建立雄激素缺乏男性代谢功能障碍的机制。 首先，一组在睾酮替代之前患有性腺功能减退症的男性将使用多种方法进行详细的代谢表型分析，包括来自骨骼肌样本的代谢组学数据和使用血清样本的代谢参数。 根据常规临床护理，该数据将与年龄和体重匹配的性腺正常健康对照在睾酮替代之前和之后进行比较。 在性腺功能减退症的治疗诱导前后，将对患有前列腺癌的男性进行同样详细的代谢表型分析。

我们的研究将提供对雄激素作为代谢功能障碍驱动因素的组织和性别特异性作用的无与伦比的理解。 雄激素过多和缺乏时线粒体功能和能量生物发生的预期紊乱将推动科学知识的发展，并为开发未来性腺功能减退症男性代谢功能障碍的组织特异性介质创造潜力。