Onderzoek naar de relatie tussen androgeenmetabolisme, stofwisselingsziekte en skeletspierenergiebalans bij mannen (MMetdMH)

Mannelijk hypogonadisme treedt op als gevolg van een tekort aan androgenen zoals testosteron als gevolg van primaire (testiculaire) of secundaire (hypothalamus hypofyse) pathologie. De incidentie van testosterondeficiëntie zal waarschijnlijk toenemen naarmate er meer kankeroverlevenden zijn, opiaatgebruik, meer bewustzijn en dus de diagnose van testosterondeficiëntie. Hypogonadisme bij mannen is een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van het metabool syndroom en wordt in verband gebracht met een verhoogde prevalentie van insulineresistentie, diabetes type 2, niet-alcoholische leververvetting, viscerale adipositas en hart- en vaatziekten.

De relatie tussen hypogonadisme en metabole disfunctie is bidirectioneel met secundair hypogonadisme gedocumenteerd bij een groot deel van de mannen met obesitas zonder een testiculaire of centrale oorzaak van androgeendeficiëntie. Er bestaat een vicieuze cirkel waarbij toegenomen vetweefsel bij mannen met obesitas resulteert in uitputting van de circulerende testosteronvoorraden als gevolg van verhoogde aromatisering van testosteron tot oestrogeen en onderdrukking van door gonadotrofine gemedieerde testosteronsecretie via negatieve feedback. Dit bestendigt viscerale adipositas bij mannen met reeds bestaande metabole disfunctie.

De hormonale impact van viscerale adipositas speelt een rol bij het verergeren van de stofwisselingsziekte bij mannen met hypogonadisme, maar de initiële metabole verstoring die obesitas en stofwisselingsziekte bij deze mannen veroorzaakt, is niet vastgesteld. Het is waarschijnlijk dat disfunctie van de skeletspieren een belangrijke rol speelt. Skeletspier is de primaire plaats voor de opname en het gebruik van glucose en herbergt kritieke metabole routes zoals oxidatieve fosforylering in mitochondriën. Mannen met hypogonadisme ervaren verlies van skeletspiervolume en -functie. Onderzoek heeft eerder aangetoond dat pathologische veranderingen in blootstelling aan androgeen resulteren in mitochondriale disfunctie bij vrouwen. Studies hebben ook verbeteringen in de mitochondriale functie bevestigd, waaronder verhoogde fosforylering van AMPKα bij mannen met diabetes en hypogonadotroop hypogonadisme en in diermodellen verhoogde expressie van genen gerelateerd aan mitochondriale ademhalingsenzymen na introductie van testosteron(12). Deze bevindingen duiden op een cruciale rol voor androgenen in de mitochondriale functie en energiebiogenese in skeletspieren. Tot op heden heeft echter geen mechanistische studie de precieze cellulaire mechanismen vastgesteld die negatief worden beïnvloed door androgeentekort bij mannen.

Inductie van hypogonadisme of medische castratie is een algemeen erkend therapeutisch doel bij mannen met recidiverende of gemetastaseerde hormonaal aangedreven prostaatkanker. Dit wordt meestal bereikt met androgeendeprivatietherapie, ofwel een GnRH-analoog of een androgeenreceptorblokkade. Meer dan de helft van de mannen die ADT krijgen voor de behandeling van prostaatkanker, ervaart het metabool syndroom. Deze mannen vertegenwoordigen een uitstekend biologisch model voor het bestuderen van de associatie tussen hypogonadisme en metabool syndroom, maar het onderzoek tot nu toe heeft zich gericht op het vaststellen van de associatie, maar niet op de verantwoordelijke mechanismen.

Deze studie zal het mechanisme van metabole disfunctie bij mannen met androgeentekort vaststellen. Ten eerste zal een cohort mannen met hypogonadisme voorafgaand aan testosteronvervanging gedetailleerde metabole fenotypering ondergaan met behulp van meerdere benaderingen, waaronder metabolomische gegevens van skeletspiermonsters en metabole parameters met behulp van serummonsters. Deze gegevens zullen worden vergeleken met op leeftijd en gewicht afgestemde eugonadale gezonde controles voor en na vervanging van testosteron volgens routinematige klinische zorg. Dezelfde gedetailleerde metabolische fenotypering zal worden uitgevoerd bij mannen met prostaatkanker voor en na therapeutische inductie van hypogonadisme.

Onze studie zal een ongeëvenaard inzicht verschaffen in de weefsel- en seksespecifieke rol van androgenen als aanjager van metabole disfunctie. Verwachte stoornissen in de mitochondriale functie en energiebiogenese in androgeenovermaat en -tekort zullen de wetenschappelijke kennis bevorderen en potentieel creëren voor de ontwikkeling van toekomstige weefselspecifieke mediatoren van metabole disfunctie bij mannen met hypogonadisme.