Androgeeniaineenvaihdunnan, aineenvaihduntasairauksien ja luuston lihasten energiatasapainon välisen suhteen tutkiminen miehillä (MMetdMH)

Miesten hypogonadismi johtuu androgeenien, kuten testosteronin, puutteesta, joka johtuu joko primaarisesta (kives) tai sekundaarisesta (hypotalamuksen aivolisäkkeen) patologiasta. Testosteronin puutteen ilmaantuvuus todennäköisesti lisääntyy syövästä selviytyneiden lisääntyessä, opiaattien käytön, lisääntyneen tietoisuuden ja siten testosteronin puutteen diagnosoinnin myötä. Miehillä hypogonadismi on itsenäinen riskitekijä metabolisen oireyhtymän kehittymiselle, ja se liittyy lisääntyneeseen insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen, alkoholittoman rasvamaksasairauden, sisäelinten rasvaisuuden ja sydän- ja verisuonitautien esiintyvyyteen.

Hypogonadismin ja aineenvaihdunnan häiriön välinen suhde on kaksisuuntainen, ja sekundaarista hypogonadismia on dokumentoitu suurella osalla miehistä, joilla on liikalihavuus ilman kivesten tai keskeistä androgeenipuutoksen syytä. On olemassa noidankehä, jossa liikalihavien miesten lisääntynyt rasvakudos johtaa kiertävien testosteronivarastojen tyhjentämiseen, mikä johtuu testosteronin lisääntyneestä aromatisoitumisesta estrogeeniksi ja gonadotropiinivälitteisen testosteronin erityksen tukahduttamiseen negatiivisen palautteen kautta. Tämä ylläpitää sisäelinten rasvaisuutta miehillä, joilla on jo olemassa aineenvaihduntahäiriöitä.

Viskeraalisen rasvaisuuden hormonaalinen vaikutus vaikuttaa aineenvaihduntasairauksien pahenemiseen miehillä, joilla on hypogonadismi, mutta alkuperäistä aineenvaihduntahäiriötä, joka aiheuttaa lihavuutta ja aineenvaihduntasairauksia näillä miehillä, ei ole osoitettu. On todennäköistä, että luustolihasten toimintahäiriö on tärkeä tekijä. Luustolihas on glukoosin oton ja käytön ensisijainen paikka, ja siinä on kriittisiä aineenvaihduntareittejä, kuten oksidatiivinen fosforylaatio mitokondrioissa. Miehet, joilla on hypogonadismi, menettävät luustolihasten koon ja toiminnan. Tutkimukset ovat aiemmin osoittaneet, että androgeenialtistuksen patologiset muutokset johtavat mitokondrioiden toimintahäiriöihin naisilla. Tutkimukset ovat myös vahvistaneet mitokondrioiden toiminnan parannuksia, mukaan lukien AMPKα:n lisääntynyt fosforylaatio miehillä, joilla on diabetes ja hypogonadotrooppinen hypogonadismi, ja eläinmalleissa mitokondrioiden hengitysentsyymeihin liittyvien geenien lisääntynyt ilmentyminen testosteronin käyttöönoton jälkeen (12). Nämä havainnot viittaavat androgeenien keskeiseen rooliin mitokondrioiden toiminnassa ja energian biogeneesissä luurankolihaksissa. Kuitenkaan toistaiseksi mikään mekanistinen tutkimus ei ole osoittanut tarkkoja solumekanismeja, joita androgeenin puutos on muuttanut miehillä.

Hypogonadismin tai lääketieteellisen kastraation induktio on vakiintunut terapeuttinen tavoite miehillä, joilla on uusiutuva tai etäpesäkkeinen hormonaalinen eturauhassyöpä. Tämä saavutetaan tyypillisesti androgeenideprivaatiohoidolla joko GnRH-analogin tai androgeenireseptorin salpauksella. Yli puolella miehistä, jotka saavat ADT:tä eturauhassyövän hoitoon, on metabolinen oireyhtymä. Nämä miehet edustavat erinomaista biologista mallia hypogonadismin ja metabolisen oireyhtymän välisen yhteyden tutkimiseen, mutta tähän mennessä tutkimuksessa on keskitytty yhdistämään, mutta ei vastuullisiin mekanismeihin.

Tämä tutkimus selvittää metabolisen toimintahäiriön mekanismin miehillä, joilla on androgeenipuutos. Ensinnäkin joukko miehiä, joilla on hypogonadismi ennen testosteronin korvaamista, käy läpi yksityiskohtaisen metabolisen fenotyypityksen käyttämällä useita lähestymistapoja, mukaan lukien metaboliset tiedot luustolihasnäytteistä ja metaboliset parametrit seeruminäytteitä käyttäen. Näitä tietoja verrataan iän ja painon mukaisiin eugonadaalisiin terveisiin kontrolleihin ennen ja jälkeen testosteronin korvaamisen rutiininomaisen kliinisen hoidon mukaisesti. Sama yksityiskohtainen metabolinen fenotyypitys tehdään eturauhassyöpää sairastaville miehille ennen hypogonadismin terapeuttista induktiota ja sen jälkeen.

Tutkimuksemme tarjoaa vertaansa vailla olevan ymmärryksen androgeenien kudos- ja sukupuolispesifisestä roolista aineenvaihdunnan häiriöiden aiheuttajana. Odotetut häiriöt mitokondrioiden toiminnassa ja energian biogeneesissä androgeenien liika- ja puutoksessa edistävät tieteellistä tietämystä ja luovat mahdollisuuksia kehittää tulevia kudosspesifisiä aineenvaihduntahäiriöiden välittäjiä miehillä, joilla on hypogonadismi.