Explorer la relation entre le métabolisme des androgènes, les maladies métaboliques et l'équilibre énergétique des muscles squelettiques chez les hommes (MMetdMH)

L'hypogonadisme masculin est dû à une carence en androgènes tels que la testostérone due à une pathologie primaire (testiculaire) ou secondaire (hypothalamo-hypophysaire). L'incidence de la carence en testostérone est susceptible d'augmenter avec plus de survivants du cancer, l'utilisation d'opiacés, une sensibilisation accrue et donc un diagnostic de carence en testostérone. L'hypogonadisme chez les hommes est un facteur de risque indépendant pour le développement du syndrome métabolique et est associé à une prévalence accrue de résistance à l'insuline, de diabète de type 2, de stéatose hépatique non alcoolique, d'adiposité viscérale et de maladies cardiovasculaires.

La relation entre l'hypogonadisme et le dysfonctionnement métabolique est bidirectionnelle avec un hypogonadisme secondaire documenté chez une grande proportion d'hommes obèses sans cause testiculaire ou centrale de déficit en androgènes. Un cercle vicieux existe dans lequel l'augmentation du tissu adipeux chez les hommes obèses entraîne l'épuisement des réserves de testostérone en circulation en raison de l'augmentation de l'aromatisation de la testostérone en œstrogène et de la suppression de la sécrétion de testostérone médiée par les gonadotrophines via une rétroaction négative. Cela perpétue l'adiposité viscérale chez les hommes présentant un dysfonctionnement métabolique préexistant.

L'impact hormonal de l'adiposité viscérale joue un rôle dans l'aggravation de la maladie métabolique chez les hommes atteints d'hypogonadisme, mais la perturbation métabolique initiale provoquant l'obésité et la maladie métabolique chez ces hommes n'a pas été établie. Il est probable que le dysfonctionnement des muscles squelettiques soit un acteur majeur. Le muscle squelettique est le principal site d'absorption et d'utilisation du glucose et abrite des voies métaboliques critiques telles que la phosphorylation oxydative dans les mitochondries. Les hommes atteints d'hypogonadisme subissent une perte de volume et de fonction des muscles squelettiques. La recherche a déjà démontré que les altérations pathologiques de l'exposition aux androgènes entraînent un dysfonctionnement mitochondrial chez les femmes. Des études ont également confirmé des améliorations de la fonction mitochondriale, notamment une phosphorylation accrue de l'AMPKα chez les hommes atteints de diabète et d'hypogonadisme hypogonadotrope et, dans des modèles animaux, une expression accrue de gènes liés aux enzymes respiratoires mitochondriales après l'introduction de la testostérone (12). Ces découvertes suggèrent un rôle central des androgènes dans la fonction mitochondriale et la biogenèse énergétique dans le muscle squelettique. Cependant, à ce jour, aucune étude mécaniste n'a établi les mécanismes cellulaires précis altérés par le déficit en androgènes chez les hommes.

L'induction de l'hypogonadisme ou de la castration médicale est un objectif thérapeutique bien établi chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate récurrent ou métastatique d'origine hormonale. Ceci est généralement réalisé avec une thérapie de privation d'androgènes, soit un analogue de la GnRH, soit un blocage des récepteurs aux androgènes. Plus de la moitié des hommes recevant l'ADT pour le traitement du cancer de la prostate souffrent du syndrome métabolique. Ces hommes représentent un excellent modèle biologique pour étudier l'association entre l'hypogonadisme et le syndrome métabolique, mais la recherche à ce jour s'est concentrée sur l'établissement de l'association mais pas sur les mécanismes responsables.

Cette étude établira le mécanisme du dysfonctionnement métabolique chez les hommes présentant un déficit en androgènes. Tout d'abord, une cohorte d'hommes atteints d'hypogonadisme avant le remplacement de la testostérone subira un phénotypage métabolique détaillé en utilisant plusieurs approches, y compris des données métabolomiques provenant d'échantillons de muscle squelettique et des paramètres métaboliques à l'aide d'échantillons de sérum. Ces données seront comparées à des témoins sains eugonadiques d'âge et de poids appariés avant et après le remplacement de la testostérone, conformément aux soins cliniques de routine. Le même phénotypage métabolique détaillé sera effectué sur des hommes atteints d'un cancer de la prostate avant et après l'induction thérapeutique de l'hypogonadisme.

Notre étude fournira une compréhension inégalée du rôle spécifique aux tissus et au sexe des androgènes en tant que moteur du dysfonctionnement métabolique. Les perturbations anticipées de la fonction mitochondriale et de la biogenèse énergétique dans l'excès et la carence en androgènes feront progresser les connaissances scientifiques et créeront un potentiel pour le développement de futurs médiateurs tissulaires spécifiques du dysfonctionnement métabolique chez les hommes atteints d'hypogonadisme.