Zkoumání vztahu mezi androgenním metabolismem, metabolickým onemocněním a energetickou rovnováhou kosterního svalstva u mužů (MMetdMH)

Mužský hypogonadismus se vyskytuje v důsledku nedostatku androgenů, jako je testosteron, v důsledku buď primární (varlata) nebo sekundární (hypotalamická hypofýza) patologie. Výskyt nedostatku testosteronu se pravděpodobně zvýší s větším počtem pacientů, kteří přežili rakovinu, užíváním opiátů, zvýšenou informovaností a tím i diagnostikou nedostatku testosteronu. Hypogonadismus u mužů je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj metabolického syndromu a je spojen se zvýšenou prevalencí inzulínové rezistence, diabetu 2. typu, nealkoholického ztučnění jater, viscerální adipozity a kardiovaskulárního onemocnění.

Vztah mezi hypogonadismem a metabolickou dysfunkcí je obousměrný se sekundárním hypogonadismem dokumentovaným u velké části mužů s obezitou bez testikulární nebo centrální příčiny androgenního deficitu. Existuje začarovaný kruh, kdy zvýšená tuková tkáň u mužů s obezitou vede k vyčerpání cirkulujících zásob testosteronu v důsledku zvýšené aromatizace testosteronu na estrogen a potlačení sekrece testosteronu zprostředkované gonadotropiny prostřednictvím negativní zpětné vazby. To udržuje viscerální adipozitu u mužů s již existující metabolickou dysfunkcí.

Hormonální vliv viscerální adipozity hraje roli ve zhoršení metabolického onemocnění u mužů s hypogonadismem, avšak počáteční metabolická porucha způsobující obezitu a metabolické onemocnění u těchto mužů nebyla stanovena. Hlavním hráčem je pravděpodobně dysfunkce kosterního svalstva. Kosterní sval je primárním místem pro příjem a využití glukózy a ukrývá kritické metabolické dráhy, jako je oxidativní fosforylace v mitochondriích. U mužů s hypogonadismem dochází ke ztrátě objemu a funkce kosterního svalstva. Výzkum již dříve prokázal, že patologické změny v expozici androgenům mají za následek mitochondriální dysfunkci u žen. Studie také potvrdily, že zlepšení mitochondriální funkce zahrnuje zvýšenou fosforylaci AMPKα u mužů s diabetem a hypogonadotropním hypogonadismem a na zvířecích modelech zvýšenou expresi genů souvisejících s enzymy mitochondriálního dýchání po zavedení testosteronu(12). Tato zjištění naznačují klíčovou roli androgenů v mitochondriální funkci a energetické biogenezi v kosterním svalstvu. Dosud však žádná mechanická studie neprokázala přesné buněčné mechanismy nepříznivě modifikované nedostatkem androgenu u mužů.

Vyvolání hypogonadismu nebo lékařské kastrace je dobře stanoveným terapeutickým cílem u mužů s recidivujícím nebo metastatickým hormonálně řízeným karcinomem prostaty. Toho je typicky dosaženo androgenní deprivační terapií buď analogem GnRH nebo blokádou androgenního receptoru. Více než polovina mužů užívajících ADT k léčbě rakoviny prostaty má metabolický syndrom. Tito muži představují vynikající biologický model pro studium asociace mezi hypogonadismem a metabolickým syndromem, avšak dosavadní výzkum se zaměřil na stanovení asociace, ale ne na odpovědné mechanismy.

Tato studie prokáže mechanismus metabolické dysfunkce u mužů s nedostatkem androgenů. Nejprve bude skupina mužů s hypogonadismem před substitucí testosteronu podrobena podrobné metabolické fenotypizaci pomocí různých přístupů, včetně metabolomických dat ze vzorků kosterního svalstva a metabolických parametrů pomocí vzorků séra. Tato data budou porovnána s věkem a hmotností eugonadálních zdravých kontrol před a po substituci testosteronem podle běžné klinické péče. Stejná podrobná metabolická fenotypizace bude provedena u mužů s karcinomem prostaty před a po terapeutickém navození hypogonadismu.

Naše studie poskytne bezkonkurenční pochopení tkáňově a pohlavně specifické role androgenů jako hnací síly metabolické dysfunkce. Očekávané poruchy mitochondriální funkce a energetické biogeneze při nadbytku a nedostatku androgenů posouvají vědecké poznatky a vytvářejí potenciál pro vývoj budoucích tkáňově specifických mediátorů metabolické dysfunkce u mužů s hypogonadismem.