Esplorando la relazione tra il metabolismo degli androgeni, la malattia metabolica e l'equilibrio energetico del muscolo scheletrico negli uomini (MMetdMH)

L'ipogonadismo maschile si verifica a causa di una carenza di androgeni come il testosterone a causa di patologia primaria (testicolare) o secondaria (ipofisi ipotalamo). È probabile che l'incidenza della carenza di testosterone aumenti con più sopravvissuti al cancro, uso di oppiacei, maggiore consapevolezza e quindi diagnosi di carenza di testosterone. L'ipogonadismo nei maschi è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo della sindrome metabolica ed è associato ad una maggiore prevalenza di insulino-resistenza, diabete di tipo 2, steatosi epatica non alcolica, adiposità viscerale e malattie cardiovascolari.

La relazione tra ipogonadismo e disfunzione metabolica è bidirezionale con ipogonadismo secondario documentato in un'ampia percentuale di uomini con obesità senza una causa testicolare o centrale di carenza di androgeni. Esiste un circolo vizioso per cui l'aumento del tessuto adiposo negli uomini con obesità provoca l'esaurimento delle riserve circolanti di testosterone a causa dell'aumentata aromatizzazione del testosterone in estrogeni e della soppressione della secrezione di testosterone mediata dalle gonadotropine tramite feedback negativo. Ciò perpetua l'adiposità viscerale negli uomini con disfunzione metabolica preesistente.

L'impatto ormonale dell'adiposità viscerale gioca un ruolo nell'aggravare la malattia metabolica negli uomini con ipogonadismo, tuttavia la perturbazione metabolica iniziale che causa obesità e malattia metabolica in questi uomini non è stata stabilita. È probabile che la disfunzione del muscolo scheletrico sia un fattore importante. Il muscolo scheletrico è il sito principale per l'assorbimento e l'utilizzo del glucosio e ospita vie metaboliche critiche come la fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Gli uomini con ipogonadismo sperimentano la perdita della massa e della funzione del muscolo scheletrico. La ricerca ha precedentemente dimostrato che le alterazioni patologiche nell'esposizione agli androgeni provocano disfunzione mitocondriale nelle femmine. Gli studi hanno anche confermato che i miglioramenti nella funzione mitocondriale includono una maggiore fosforilazione dell'AMPKα negli uomini con diabete e ipogonadismo ipogonadotropo e nei modelli animali una maggiore espressione di geni correlati agli enzimi della respirazione mitocondriale dopo l'introduzione del testosterone (12). Questi risultati suggeriscono un ruolo fondamentale per gli androgeni nella funzione mitocondriale e nella biogenesi energetica nel muscolo scheletrico. Tuttavia, fino ad oggi nessuno studio meccanicistico ha stabilito i precisi meccanismi cellulari modificati negativamente dalla carenza di androgeni nei maschi.

L'induzione dell'ipogonadismo o della castrazione medica è un obiettivo terapeutico consolidato negli uomini con cancro alla prostata ricorrente o metastatico causato da ormoni. Ciò si ottiene in genere con la terapia di privazione degli androgeni, un analogo del GnRH o un blocco del recettore degli androgeni. Oltre la metà degli uomini che ricevono ADT per il trattamento del cancro alla prostata soffre di sindrome metabolica. Questi uomini rappresentano un eccellente modello biologico per studiare l'associazione tra ipogonadismo e sindrome metabolica, tuttavia la ricerca fino ad oggi si è concentrata sullo stabilire l'associazione ma non i meccanismi responsabili.

Questo studio stabilirà il meccanismo della disfunzione metabolica nei maschi con carenza di androgeni. In primo luogo, una coorte di uomini con ipogonadismo prima della sostituzione del testosterone sarà sottoposta a fenotipizzazione metabolica dettagliata utilizzando approcci multipli, inclusi dati metabolomici da campioni di muscolo scheletrico e parametri metabolici utilizzando campioni di siero. Questi dati saranno confrontati con controlli sani eugonadici abbinati per età e peso prima e dopo la sostituzione del testosterone secondo le cure cliniche di routine. La stessa fenotipizzazione metabolica dettagliata verrà eseguita su uomini con cancro alla prostata prima e dopo l'induzione terapeutica dell'ipogonadismo.

Il nostro studio fornirà una comprensione senza precedenti del ruolo specifico del tessuto e del sesso degli androgeni come motore della disfunzione metabolica. Disturbi previsti nella funzione mitocondriale e nella biogenesi energetica nell'eccesso e nella carenza di androgeni faranno avanzare le conoscenze scientifiche e creeranno il potenziale per lo sviluppo di futuri mediatori tissutali specifici della disfunzione metabolica nei maschi con ipogonadismo.