片側原発性アルドステロン症、ミネラルコルチコイド拮抗薬対外科的治療 (UPA-MEST)
片側性原発性アルドステロン症、ミネラルコルチコイド拮抗薬対外科的治療 - 無作為対照試験
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド
原発性アルドステロン症 (PA) は、副腎ホルモンであるアルドステロンの過剰分泌によって引き起こされ、二次性高血圧症の最も一般的な原因です。 PA の推定有病率は、高血圧人口で 5 ～ 13% です。
症例の半分では、PA はアルドステロン産生腺腫からのアルドステロンの一方的な過剰分泌によって引き起こされることが最も一般的です。 両方の副腎からの過剰産生が残りの半分に見られ、通常は両側性の特発性過形成によって引き起こされます。 片側性副腎摘出術は、片側性PAおよび両側性PAのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA、すなわちスピロノラクトンまたはエプレレノン）の最適な治療法であると考えられています。 未治療のPAは、いくつかの併存疾患、特に心血管疾患や腎不全、および死亡のリスクが大幅に増加することに関連しています。
PA の外科的治療と内科的治療を比較した研究はほとんどありません。 それにもかかわらず、最近のメタアナリシスは、内科的治療を受けた患者よりも外科的治療を受けた患者の方が心血管転帰が優れていることを示しています。 さらに、術後の生活の質はより改善されるようであり、降圧薬の必要性、および全体的なヘルスケアの消費量は、術後により低くなるようです. しかし、MRA の最適以下の投与量は、内科的治療を受けた PA 患者では一般的であり、外科的治療を受けた患者間の公正な比較を困難にしています。
外科的治療の候補を特定するには、片側性疾患を確認するために副腎静脈サンプリング (AVS) が必要です。 ただし、AVS は技術的に要求の厳しい手順であり、非専門センターでの平均成功率はわずか 32% です。 これと、AVS が広く利用できないという事実は、かなりの数の片側性 PA 患者が特定されておらず、したがって外科的治療が考慮されていないことを示唆しています。
根拠、目的および仮説
上記を考慮すると、心血管転帰、生活の質、および薬物負荷の改善に関して外科的治療がより効果的であることを示す観察研究にもかかわらず、MRAによる内科的治療は、多数の片側性PA患者に対する事実上の標準治療となっています。そしてそのほうが費用対効果が高いということです。
これに関連して、研究者は、片側性PAの内科的治療と外科的治療を比較することを目的とした前向きランダム化比較試験を設計しました。 研究者の主な仮説は、外科的治療 (副腎摘出術; 標準治療) は、片側性PA患者のエプレレノンによる内科的治療 (介入) と比較して、1年間のフォローアップでより良いQoLをもたらすというものです.
二次仮説は、a) 降圧効果、b) 心血管代謝リスクプロファイルの改善、および c) 医療消費 (費用対効果) に関して、片側性 PA の内科的治療よりも外科的治療のほうが効果的である。
研究デザイン
UPA-MEST (片側性原発性アルドステロン症 - 最小エラロコルチコイド拮抗薬と外科的治療) 研究は、非盲検、前向き、無作為化、対照試験です。 80 人の患者が無作為に割り付けられ、片側副腎摘出術による外科的治療を受けるか、エプレレノンによる治療を受けます。 12か月のフォローアップの後、医学的に治療された患者は、治療を継続するか、片側副腎摘出術で手術を受けることができます。
参加者
18〜70歳の片側PAが確認された80人の患者が参加します。
包含と無作為化
片側性PAが確認された後、患者に疾患について説明する際には、患者に口頭および研究に関する書面による情報を通知し、参加を依頼します。
ランダム化は、自由に利用できるソフトウェア (www.randomizer.org) を使用して生成された、ランダムに置換されたブロックで行われます。
トリートメント
外科的治療: 低侵襲手術は、外科医の好みに応じて、ロボット支援の有無にかかわらず、側方経腹膜アプローチまたは後方後腹膜アプローチを介して行われます。 7.5 g を超えるカリウム置換は、術後 1 日目に 50% 減少し、POD 2 で中止されます。7.5 g 未満のカリウム置換は、POD 1 で中止されます。術前の降圧薬は、目標血圧 140 まで滴定されます。 /90mmHg(14)以下。 酵素 CYP11B1 および B2 を識別するモノクローナル抗体を使用する免疫組織化学的方法を使用して、腺腫と過形成を区別します。
医療処置: エプレレノンの初期用量は、1 日 2 回 25 mg です。 用量は、収縮期血圧が 140 mmHg および拡張期血圧が 90 mmHg 以下に達し、生化学的コントロール (基準範囲の中央を超える血漿レニン、すなわち > ~20 mIU/ L) が達成され、および/または高カリウム血症が発症する。 エプレレノンの最大用量は、1 日 2 回 300 mg です。 エプレレノンの用量漸増中は、他の降圧薬の用量を減らすか、可能であれば中止します。 また、カリウム補充を中止する必要があります。 重大な高カリウム血症 (>4.6 mmol/L) を発症した患者では、最初のステップは、ACE 阻害剤および/またはアンギオテンシン II 受容体遮断薬 (ARB) を中止することです。 ACE 阻害剤または ARB による治療を受けていない患者では、エプレレノンの用量は 1 日あたり 25 ～ 50 mg 減少します。 同様に、非常に高いレニン濃度および/または症候性低血圧を発症するエプレレノンの単剤療法を受けている患者は、エプレレノンの用量を 1 日あたり 25 ～ 50 mg 減らす必要があります。 エプレレノンの最大用量で至適血圧に達しない患者は、他の降圧薬を継続します。 一部の患者ではクレアチニンが増加することが予想され、未治療のPA患者に特徴的な腎過剰濾過の減少を反映しています. このような場合、エプレレノンの用量を自動的に減らすべきではなく、GFR が著しく悪化している場合 (ベースライン値から 1.5 を超える場合) にのみ考慮する必要があります。
ファローアップ
総追跡期間は 24 か月です。 MRA アームの患者の場合、12 か月後にクロスオーバー (手術を選択) する可能性があります。 参加者は、研究を通じて少なくとも7回追跡されます。
結果の測定
主要評価項目: 主要評価項目は、EQ5D (合計スコアと VAS スケール) で測定された、12 か月時点での外科的治療を受けた患者と内科的治療を受けた患者の QoL の改善の差です。
副次的評価項目: 副次的評価項目は、1) EQ5D で評価した 24 か月での QoL の改善の差、2) SF-36/RAND-36 アンケートで評価した 12 か月と 24 か月での QoL の改善の差、3) です。 12 および 24 での PASO 基準 (15) に従って、臨床的および生化学的転帰 (血圧、降圧薬の使用、血漿カリウム、血漿レニン、および血漿アルドステロン 1 に基づく) の完全な、部分的な、および不在の成功を有する患者の割合。 4) 12 か月および 24 か月での心血管リスクプロファイル、5) 12 か月および 24 か月での心エコー検査での左心室質量の差、6) 12 か月および 24 か月での eGFR および尿中アルブミン排泄の測定によって評価された腎機能の差、および 7 ) 総社会的費用
統計と検出力計算
2つのグループ間の治療効果の違いは、対応のあるt検定とフィッシャーの正確検定、および年齢、性別、高血圧の期間、およびベースラインでの血圧と降圧薬の数を調整した回帰分析で分析されます。
検出力の計算には、Velema らの生活の質のデータを使用しました。 （EQ-5D）およびAhmedet al。 (ランド SF-36) . 5% の有意水準と 80% の検出力で、外科的治療を受けた患者と内科的治療を受けた患者の違いを検出するには、50 ～ 54 人の被験者 (各治療群に 25 ～ 27 人の被験者) を含める必要があります。 20% の脱落率を考慮して、包含は 80 人の被験者に設定されます (つまり、 各治療アームで 40 人）。
外部の有効性を確保するために、スクリーニングログが各センターに保管されます。
臨床上の利点
現代の治療ガイドラインは、片側性疾患の患者に対する外科的治療を提唱しています。 ただし、AVS は常に成功するとは限らず、広く利用できるわけではないため、PA 患者には、根治的な外科的治療の候補であるかどうかを確認する試みを行わずに、生涯にわたる治療が好まれることがよくあります。 したがって、これらの患者に対して内科的治療が手術と同じくらい効果的であるかどうかを調査することは非常に重要です。 現在、片側性PA患者に対する外科的治療と内科的治療の直接比較はありません。
医学的治療が、一側性優性疾患の患者に対する外科的治療と同じくらい効率的かつ安全であることが判明した場合、世界中の多数の患者がこの研究から恩恵を受けるでしょう. これは、AVS が利用できないセンターで治療を受けている患者、AVS が成功していない患者、および外科的介入の候補とは見なされない片側優位の PA 患者に関係します。 したがって、この研究の結果は、臨床現場ですぐに実装される大きな可能性を秘めています。
倫理的配慮
認めるべき主な倫理的問題は、患者の半分が無作為に割り付けられて治療を受けることです。 ただし、試験が倫理的であると考える理由は次のとおりです。a) 両側性PA患者に対するミネラルコルチコイド受容体拮抗薬による治療は効果的かつ安全である、b) 試験に関する十分な情報が参加前に提供される、c) 参加は任意である、d) 12 か月後、内科的治療を受けたすべての患者は、副腎摘出術などの外科的治療を受けることができます。
この研究は、2020 年 6 月 3 日にスウェーデンのヨーテボリで開催された地域研究倫理委員会によって承認されました (DNR 2020-02008)。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Oskar Ragnarsson, MD
- 電話番号：00460313421000
- メール：oskar.ragnarsson@medic.gu.se
研究場所
-
-
-
Gothenburg、スウェーデン、41345
- 募集
- University of Gothenburg
-
コンタクト：
- Oskar Ragnarsson, MD, PHD
- 電話番号：+46(0)707292228
- メール：oskar.ragnarsson@medic.gu.se
-
コンタクト：
- Andreas Muth, MD,PHD
- 電話番号：+46(0)3134210 00
- メール：andreas.muth@vgregion.se
-
主任研究者：
- Oskar Ragnarsson, MD,PHD
-
副調査官：
- Andreas Muth, MD,PHD
-
副調査官：
- Penelope Trimpou, MD,PHD
-
主任研究者：
- Eleftheria Gkaniatsa
-
副調査官：
- Gudmundur Johannsson, Professor
-
Stockholm、スウェーデン
- まだ募集していません
- Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
-
コンタクト：
- Cristina Volpe, MD,PHD
- 電話番号：0046-08-524 800 00
- メール：cristina.dahlqvist-volpe@regionstockholm.se
-
Umeå、スウェーデン
- まだ募集していません
- Umeå University, Umeå, Sweden.
-
コンタクト：
- Per Dahlqvist, MD, PHD
- メール：per.dahlqvist@umu.se
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 片側PAが確認された患者
- 18～70歳
- 外科的治療の候補
- 低侵襲手術またはMRAによる治療の禁忌なし
- 口頭および書面による情報を理解し、口頭および書面によるインフォームド コンセントを提供します。
除外基準:
- 手術を受けたくない、または受けられない
- 12ヶ月の治療を希望せず、標準的な治療（手術）を受けていない
- eGFR <45 ml/min/1,73m2の腎機能障害
- P-コルチゾール > 138 nmol/L 1 mg の一晩デキサメタゾン抑制試験後。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：外科的に治療された原発性アルドステロン症
標準治療
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低侵襲手術は、外科医の好みに応じて、ロボット支援の有無にかかわらず、横経腹膜アプローチまたは後方後腹膜アプローチを介して行われます。
他の名前：
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アクティブコンパレータ：医学的に治療された片側性原発性アルドステロン症
オープンラベルのエプレレノン治療
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エプレレノンの初回投与量は、1 日 2 回 25 mg です。
用量は、収縮期血圧が 140 mmHg および拡張期血圧が 90 mmHg 以下に達し、生化学的コントロール (基準範囲の中央を超える血漿レニン、すなわち > ~20 mIU/ L) が達成され、および/または高カリウム血症が発症する。
エプレレノンの最大用量は、1 日 2 回 300 mg です。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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EuroQol-5D を使用して 12 か月で評価された生活の質 (QoL)
時間枠：1年
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EuroQol-5D (EQ-5D-5LTM) で評価された片側性原発性アルドステロン症の治療から 1 年後の外科的および内科的治療を受けた患者の生活の質の改善
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1年
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生活の質 (QoL) は、RAND SF-36 を使用して 12 か月で評価されました
時間枠：1年
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RAND SF-36で評価された片側性原発性アルドステロン症の治療から1年後の、外科的および医学的に治療された患者の生活の質の改善。
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1年
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EuroQol-5D を使用して 24 か月で評価された生活の質 (QoL)
時間枠：2年
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EuroQol-5D (EQ-5D-5LTM) で評価された片側性原発性アルドステロン症の治療から 2 年後の生活の質の改善
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2年
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生活の質 (QoL) は、RAND SF-36 を使用して 24 か月で評価されました
時間枠：2年
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RAND SF-36で評価された片側性原発性アルドステロン症の治療から2年後の生活の質の改善。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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原発性アルドステロン症の外科的転帰（PASO）基準に基づく臨床転帰
時間枠：1年
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治療効果を評価する。
PASO 基準に従って、完全、部分的、または臨床的に成功していない患者の割合
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1年
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一次アルドステロン症手術結果（PASO）基準に基づく生化学的結果
時間枠：1年
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治療効果を評価する。
PASO 基準に従って、生化学的成功が完全、部分的、または欠如している患者の割合。
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1年
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左心室質量
時間枠：1年
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12ヶ月で心エコー検査を利用して左心室質量の治療効果を評価する
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1年
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左心室質量
時間枠：2年
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24ヶ月で心エコー検査を利用して左心室質量の治療効果を評価する
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2年
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12 か月の腎機能の代理エンドポイントとしての糸球体濾過率 (GFR)
時間枠：1年
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糸球体濾過率（GFR）の評価により腎機能の変化を評価する
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1年
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24 か月の腎機能の代替エンドポイントとしての蛋白尿
時間枠：1年
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尿サンプルによるアルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比）の評価により、腎機能の変化を評価する
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1年
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総費用
時間枠：2年
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社会の総費用の分析は、患者のベースライン人口統計、治療（入院および外来患者）に関連する費用の分析、病気休暇、病気および治療に関連した患者および重要な他者への収入の損失、ならびに病気に基づいて行われます。 - および治療関連の費用に関連する社会への費用。
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2年
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Oskar Ragnarsson, MD、Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Monticone S, Burrello J, Tizzani D, Bertello C, Viola A, Buffolo F, Gabetti L, Mengozzi G, Williams TA, Rabbia F, Veglio F, Mulatero P. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 11;69(14):1811-1820. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052.
- Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF Jr. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061. Epub 2016 Mar 2.
- Young WF Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. J Intern Med. 2019 Feb;285(2):126-148. doi: 10.1111/joim.12831. Epub 2018 Sep 25.
- Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan;6(1):41-50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4. Epub 2017 Nov 9.
- Muth A, Ragnarsson O, Johannsson G, Wangberg B. Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. Br J Surg. 2015 Mar;102(4):307-17. doi: 10.1002/bjs.9744. Epub 2015 Jan 20.
- Huang WC, Chen YY, Lin YH, Chueh JS. Composite Cardiovascular Outcomes in Patients With Primary Aldosteronism Undergoing Medical Versus Surgical Treatment: A Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 May 17;12:644260. doi: 10.3389/fendo.2021.644260. eCollection 2021.
- Ahmed AH, Gordon RD, Sukor N, Pimenta E, Stowasser M. Quality of life in patients with bilateral primary aldosteronism before and during treatment with spironolactone and/or amiloride, including a comparison with our previously published results in those with unilateral disease treated surgically. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2904-11. doi: 10.1210/jc.2011-0138. Epub 2011 Jul 21.
- Velema M, Dekkers T, Hermus A, Timmers H, Lenders J, Groenewoud H, Schultze Kool L, Langenhuijsen J, Prejbisz A, van der Wilt GJ, Deinum J; SPARTACUS investigators. Quality of Life in Primary Aldosteronism: A Comparative Effectiveness Study of Adrenalectomy and Medical Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan 1;103(1):16-24. doi: 10.1210/jc.2017-01442.
- Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan;6(1):51-59. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30367-4. Epub 2017 Nov 9.
- Zhou Y, Wang D, Jiang L, Ran F, Chen S, Zhou P, Wang P. Diagnostic accuracy of adrenal imaging for subtype diagnosis in primary aldosteronism: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020 Dec 31;10(12):e038489. doi: 10.1136/bmjopen-2020-038489.
- Schirpenbach C, Segmiller F, Diederich S, Hahner S, Lorenz R, Rump LC, Seufert J, Quinkler M, Bidlingmaier M, Beuschlein F, Endres S, Reincke M. The diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism in Germany: results on 555 patients from the German Conn Registry. Dtsch Arztebl Int. 2009 May;106(18):305-11. doi: 10.3238/arztebl.2009.0305. Epub 2009 May 1.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ALFGBG-978940
- DNR 2020-02008 (その他の識別子：Swedish Ethical Review Authority)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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