Unilateral primær aldosteronisme, mineralokortikoid-antagonister versus kirurgisk behandling (UPA-MEST)

Baggrund

Primær aldosteronisme (PA) er forårsaget af hypersekretion af binyrehormonet aldosteron og er den mest almindelige årsag til sekundær hypertension. Den estimerede prævalens af PA er 5-13% i den hypertensive befolkning.

I halvdelen af ​​tilfældene er PA forårsaget af ensidig hypersekretion af aldosteron, oftest fra et aldosteronproducerende adenom. Overproduktion fra begge binyrer ses i den anden halvdel, normalt forårsaget af bilateral idiopatisk hyperplasi. Unilateral adrenalektomi anses for at være den foretrukne behandling for unilateral PA og mineralocorticoid receptorantagonister (MRA, dvs. spironolacton eller eplerenon) til bilateral PA. Ubehandlet PA er forbundet med en stærkt øget risiko for flere følgesygdomme, især hjerte-kar-sygdomme og nyresvigt, samt død.

Undersøgelser, der sammenligner kirurgisk og medicinsk behandling for PA, er sparsomme. Ikke desto mindre indikerede en nylig meta-analyse, at kardiovaskulært resultat er bedre hos kirurgisk end medicinsk behandlede patienter. Derudover ser livskvaliteten ud til at blive bedre efter operationen, og behovet for antihypertensiv medicin og det samlede sundhedsforbrug ser ud til at være lavere efter operationen. Imidlertid er suboptimal dosering af MRA almindelig hos medicinsk behandlede patienter med PA, hvilket gør en rimelig sammenligning mellem kirurgisk behandlede patienter vanskelig.

For at identificere kandidater til kirurgisk behandling er adrenal venøs prøvetagning (AVS) nødvendig for at bekræfte ensidig sygdom. AVS er dog en teknisk krævende procedure med en gennemsnitlig succesrate i ikke-specialiserede centre på kun 32 %. Dette, og det faktum, at AVS ikke er bredt tilgængeligt, tyder på, at et betydeligt antal patienter med unilateral PA aldrig bliver identificeret og dermed ikke overvejet til kirurgisk behandling.

Begrundelse, mål og hypoteser

I lyset af ovenstående er medicinsk behandling med MRA blevet de-facto standardbehandlingen for et stort antal patienter med unilateral PA, på trods af observationsstudier, der indikerer, at kirurgisk behandling er mere effektiv i forhold til at forbedre kardiovaskulært resultat, livskvalitet og lægemiddelbelastning, og at det er mere omkostningseffektivt.

I denne sammenhæng har efterforskerne designet et prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg, hvor vi sigter mod at sammenligne medicinsk og kirurgisk behandling for ensidig PA. Investigatorens hovedhypotese er, at kirurgisk behandling (adrenalektomi; standardbehandling) resulterer i bedre QoL ved et års opfølgning sammenlignet med medicinsk behandling med eplerenon (intervention) hos patienter med ensidig PA.

De sekundære hypoteser er: Kirurgisk behandling er mere effektiv end medicinsk behandling for ensidig PA med hensyn til a) antihypertensiv effekt, b) forbedring af kardiometabolisk risikoprofil og c) sundhedsforbrug (omkostningseffektivitet).

Studere design

UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versusSurgical Treatment) undersøgelsen er et ikke-blindet, prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg. Firs patienter vil blive randomiseret til enten at blive behandlet kirurgisk med unilateral adrenalektomi eller til at modtage medicinsk behandling med eplerenon. Efter 12 måneders opfølgning vil medicinsk behandlede patienter enten kunne fortsætte med medicinsk behandling eller blive opereret med ensidig adrenalektomi.

Deltagere

80 patienter med bekræftet ensidig PA i alderen 18-70 år vil deltage.

Inklusion og randomisering

Efter at ensidig PA er bekræftet, vil patienterne, når patienterne vil blive informeret om sygdommen, blive informeret mundtligt og med skriftlig information om undersøgelsen og bedt om at deltage.

Randomisering vil blive udført med tilfældige permuterede blokke, genereret ved hjælp af en frit tilgængelig software (www.randomizer.org).

Behandlinger

Kirurgisk behandling: Minimalt invasiv kirurgi udføres via den laterale transperitoneale tilgang eller den posteriore retroperitoneale tilgang, med eller uden robotassistance, alt efter kirurgens præference. Kaliumsubstitution > 7,5 g vil blive reduceret med 50 % på postoperativ dag (POD) 1, og seponeret på POD 2. Kaliumsubstitution < 7,5 g vil blive afbrudt på POD 1. Præoperativ antihypertensiv medicin vil blive titreret til et målblodtryk på 140 /90 mmHg (14) eller lavere. Immunhistokemisk metode, der anvender monoklonale antistoffer, der identificerer enzymerne CYP11B1 og B2, vil blive brugt til at skelne mellem adenom og hyperplasi.

Medicinsk behandling: Startdosis af eplerenon er 25 mg to gange dagligt. Dosis øges med 50 mg hver fjerde uge, indtil systolisk blodtryk på 140 mmHg og diastolisk blodtryk på 90 mmHg eller lavere er nået og biokemisk kontrol (plasma renin over midten af ​​referenceområdet, dvs. > ~20 mIU/ L) opnås og/eller hyperkaliæmi udvikles. Den maksimale dosis af eplerenon er 300 mg to gange dagligt. Under eplerenon-dosistitreringen vil doserne af anden antihypertensiv medicin blive reduceret eller om muligt seponeret. Kaliumerstatning bør også afbrydes. Hos patienter, som udvikler signifikant hyperkaliæmi (>4,6 mmol/L), er det første skridt at seponere ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-receptorblokker (ARB). Hos patienter, der ikke får behandling med ACE-hæmmere eller ARB, vil dosis af eplerenon blive reduceret med 25-50 mg dagligt. Tilsvarende bør patienter i monoterapi med eplerenon, som udvikler meget høje reninkoncentrationer og/eller symptomatisk hypotension, sænke dosis af eplerenon med 25-50 mg dagligt. Patienter, som ikke opnår optimalt blodtryk på den maksimale eplerenondosis, vil fortsætte med anden antihypertensiv medicin. Det forventes, at kreatinin vil stige hos nogle patienter, hvilket afspejler nedsat nyrehyperfiltration, som er karakteristisk for patienter med ubehandlet PA. I disse tilfælde bør eplerenon-dosis ikke automatisk reduceres, og bør kun overvejes i tilfælde med alvorligt forværret GFR (>1,5 fra basisværdien).

Opfølgning

Samlet opfølgningstid er 24 måneder. For patienter i MRA-armen vil der være mulighed for at krydse over (vælge operation) efter 12 måneder. Deltagerne vil blive fulgt ved mindst 7 lejligheder gennem hele undersøgelsen.

Resultatmål

Primært endepunkt: Det primære endepunkt er forskellen i forbedring af QoL mellem kirurgisk og medicinsk behandlede patienter efter 12 måneder, målt med EQ5D (totalscore og VAS-skalaen).

Sekundære endepunkter: De sekundære endepunkter er: 1) Forskel i forbedring af QoL efter 24 måneder, evalueret med EQ5D, 2) Forskel i forbedring af QoL efter 12 og 24 måneder, evalueret med SF-36/RAND-36 spørgeskemaet, 3) Andelen af ​​patienter med fuldstændig, delvis og manglende succes med kliniske og biokemiske resultater (baseret på blodtryk, brug af antihypertensiva, plasmakalium, plasmarenin og plasmaaldosteron 1) i henhold til PASO-kriterierne (15) ved 12 og 24 måneder, 4) kardiovaskulær risikoprofil efter 12 og 24 måneder, 5) forskel i venstre ventrikulær masse ved ekkokardiografi efter 12 og 24 måneder, 6) forskel i nyrefunktion, evalueret ved at måle eGFR og urinalbumin udskillelse ved 12 og 24 måneder, og 7 ) samlede samfundsomkostninger

Statistik og effektberegning

Forskel i behandlingseffekter mellem de to grupper vil blive analyseret med parret t-test og Fishers eksakte test, samt regressionsanalyser med justeringer for alder, køn, varighed af hypertension, samt blodtryk og antal antihypertensiva ved baseline.

Til effektberegning brugte vi livskvalitetsdata fra Velema et al. (EQ-5D) og Ahmedet al. (RAND SF-36). Med et signifikansniveau på 5% og kraft på 80% er inklusion af 50-54 forsøgspersoner nødvendig (25-27 forsøgspersoner i hver behandlingsarm) for at påvise en forskel mellem kirurgisk og medicinsk behandlede patienter. Giver mulighed for en frafaldsprocent på 20 %, er inklusion sat til 80 fag (dvs. 40 i hver behandlingsarm).

For at sikre ekstern validitet vil der blive ført en screeningslog på hvert center.

Kliniske fordele

Nutidige behandlingsvejledninger taler for kirurgisk behandling hos patienter med ensidig sygdom. Men da AVS ikke altid er vellykket, og ikke er bredt tilgængelig, foretrækkes livslang medicinsk behandling ofte til patienter med PA, uden at der er forsøgt at finde ud af, om de er kandidater til kurativ kirurgisk behandling. Det er derfor af stor betydning at undersøge, om medicinsk behandling er lige så effektiv som operation hos disse patienter. I øjeblikket mangler der en direkte sammenligning af kirurgiske versus medicinske behandlinger til patienter med ensidig PA.

Hvis det viser sig, at medicinsk behandling er lige så effektiv og sikker som kirurgisk behandling for patienter med ensidig dominerende sygdom, vil et stort antal patienter verden over have gavn af undersøgelsen. Det drejer sig om patienter, der behandles på centre, hvor AVS ikke er tilgængeligt, patienter, hvor AVS ikke har været vellykket, samt patienter med ensidig dominerende PA, som ikke anses for kandidater til kirurgisk indgreb. Studiets resultater har således et stort potentiale for hurtigt at blive implementeret i klinisk praksis.

Etiske overvejelser

Det vigtigste etiske problem at erkende er, at halvdelen af ​​patienterne vil blive randomiseret til at modtage medicinsk behandling, dvs. de vil ikke modtage kirurgisk behandling, der i øjeblikket anses for at være standardbehandling for ensidig PA. Årsagerne til at betragte forsøget som etisk er dog: a) Medicinsk behandling med mineralokortikoid receptorantagonist for patienter med bilateral PA er effektiv og sikker, b) Grundig information om undersøgelsen vil blive givet før deltagelse, c) Deltagelse er frivillig, d) Efter 12 måneder vil alle medicinsk behandlede patienter have mulighed for at modtage kirurgisk behandling, dvs. adrenalektomi.

Undersøgelsen blev godkendt af den regionale forskningsetiske komité i Göteborg, Sverige den 3. juni 2020 (DNR 2020-02008).