Aldostéronisme primaire unilatéral, antagonistes minéralocorticoïdes versus traitement chirurgical (UPA-MEST)

Arrière-plan

L'aldostéronisme primaire (AP) est causé par l'hypersécrétion de l'hormone surrénalienne aldostérone et est la cause la plus fréquente d'hypertension secondaire. La prévalence estimée de l'AP est de 5 à 13 % dans la population hypertendue.

Dans la moitié des cas, l'AP est causée par une hypersécrétion unilatérale d'aldostérone, le plus souvent à partir d'un adénome producteur d'aldostérone. Une surproduction des deux surrénales est observée dans l'autre moitié, généralement causée par une hyperplasie idiopathique bilatérale. La surrénalectomie unilatérale est considérée comme le traitement de choix pour l'AP unilatéral et les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (ARM, c'est-à-dire la spironolactone ou l'éplérénone) pour l'AP bilatérale. L'AP non traitée est associée à un risque considérablement accru de plusieurs comorbidités, en particulier les maladies cardiovasculaires et l'insuffisance rénale, ainsi que de décès.

Les études comparant le traitement chirurgical et médical de l'AP sont rares. Néanmoins, une méta-analyse récente a indiqué que les résultats cardiovasculaires sont meilleurs chez les patients traités chirurgicalement que médicalement. De plus, la qualité de vie semble s'améliorer davantage après la chirurgie, et le besoin de médicaments antihypertenseurs et la consommation globale de soins de santé semblent être plus faibles après la chirurgie. Cependant, une posologie sous-optimale de l'ARM est courante chez les patients atteints d'AP traités médicalement, ce qui rend difficile une comparaison équitable entre les patients traités chirurgicalement.

Pour identifier les candidats à un traitement chirurgical, un prélèvement veineux surrénalien (SVA) est nécessaire pour confirmer la maladie unilatérale . Cependant, l'AVS est une procédure techniquement exigeante, avec un taux de réussite moyen dans les centres non spécialisés de seulement 32 % . Ceci, et le fait que l'AVS n'est pas largement disponible, suggère qu'un nombre important de patients atteints d'AP unilatérale ne sont jamais identifiés et ne sont donc pas envisagés pour un traitement chirurgical.

Justification, objectif et hypothèses

Compte tenu de ce qui précède, le traitement médical par ARM est devenu le traitement standard de facto pour un grand nombre de patients atteints d'AP unilatérale, malgré des études observationnelles indiquant que le traitement chirurgical est plus efficace en termes d'amélioration des résultats cardiovasculaires, de la qualité de vie et de la charge médicamenteuse, et que c'est plus rentable.

Dans ce contexte, les chercheurs ont conçu un essai contrôlé randomisé prospectif où nous visons à comparer le traitement médical et chirurgical de l'AP unilatérale. L'hypothèse principale de l'investigateur est que le traitement chirurgical (surrénalectomie ; traitement standard) entraîne une meilleure qualité de vie à un an de suivi par rapport au traitement médical par éplérénone (intervention) chez les patients atteints d'AP unilatérale.

Les hypothèses secondaires sont : le traitement chirurgical est plus efficace que le traitement médical pour l'AP unilatérale en ce qui concerne a) l'effet antihypertenseur, b) l'amélioration du profil de risque cardiométabolique et c) la consommation de soins de santé (coût-efficacité).

Étudier le design

L'étude UPA-MEST (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versusSurgical Treatment) est un essai contrôlé, prospectif, randomisé et sans insu. Quatre-vingts patients seront randomisés pour être soit traités chirurgicalement avec une surrénalectomie unilatérale, soit pour recevoir un traitement médical avec de l'éplérénone. Après 12 mois de suivi, les patients traités médicalement pourront soit poursuivre le traitement médical, soit être opérés d'une surrénalectomie unilatérale.

Intervenants

80 patients atteints d'AP unilatérale confirmée, âgés de 18 à 70 ans, participeront.

Inclusion et randomisation

Une fois l'AP unilatérale confirmée, lorsque les patients seront informés de la maladie, les patients seront informés oralement et par écrit de l'étude, et invités à participer.

La randomisation se fera avec des blocs permutés aléatoires, générés à l'aide d'un logiciel disponible gratuitement (www.randomizer.org).

Traitements

Traitement chirurgical : La chirurgie mini-invasive est réalisée par voie transpéritonéale latérale ou rétropéritonéale postérieure, avec ou sans assistance robotique, selon la préférence du chirurgien. La substitution de potassium > 7,5 g sera réduite de 50 % le jour postopératoire (JPO) 1 et interrompue le JPO 2. La substitution de potassium < 7,5 g sera interrompue le JPO 1. Les médicaments antihypertenseurs préopératoires seront titrés à une pression artérielle cible de 140 /90 mmHg (14) ou moins. Une méthode immunohistochimique, utilisant des anticorps monoclonaux identifiant les enzymes CYP11B1 et B2, sera utilisée pour différencier adénome et hyperplasie.

Traitement médical : La dose initiale d'éplérénone est de 25 mg deux fois par jour. La dose sera augmentée de 50 mg toutes les quatre semaines jusqu'à ce qu'une pression artérielle systolique de 140 mmHg et une pression artérielle diastolique de 90 mmHg ou moins soient atteintes et que le contrôle biochimique (rénine plasmatique au-dessus du milieu de la plage de référence, c'est-à-dire > ~20 mUI/ L) est atteint et/ou une hyperkaliémie se développe. La dose maximale d'éplérénone est de 300 mg deux fois par jour. Pendant la titration de la dose d'éplérénone, les doses d'autres médicaments antihypertenseurs seront réduites ou, si possible, arrêtées. En outre, le remplacement du potassium doit être interrompu. Chez les patients qui développent une hyperkaliémie importante (> 4,6 mmol/L), la première étape consiste à arrêter les inhibiteurs de l'ECA et/ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA). Chez les patients ne recevant pas de traitement par IEC ou ARA, la dose d'éplérénone sera diminuée de 25 à 50 mg par jour. De même, chez les patients sous monothérapie par l'éplérénone qui développent des concentrations de rénine très élevées et/ou une hypotension symptomatique, la dose d'éplérénone doit être diminuée de 25 à 50 mg par jour. Les patients qui n'atteignent pas une tension artérielle optimale avec la dose maximale d'éplérénone continueront à prendre d'autres médicaments antihypertenseurs. On s'attend à ce que la créatinine augmente chez certains patients, reflétant une diminution de l'hyperfiltration rénale caractéristique des patients atteints d'AP non traitée. Dans ces cas, la dose d'éplérénone ne doit pas être automatiquement réduite et ne doit être envisagée qu'en cas d'aggravation sévère du DFG (> 1,5 par rapport à la valeur initiale).

Suivi

La durée totale du suivi est de 24 mois. Pour les patients du bras ARM, il y aura une possibilité de passer (opter pour la chirurgie) après 12 mois. Les participants seront suivis à au moins 7 reprises tout au long de l'étude.

Mesures des résultats

Critère de jugement principal : Le critère de jugement principal est la différence d'amélioration de la qualité de vie entre les patients traités chirurgicalement et médicalement à 12 mois, mesurée à l'EQ5D (score total et échelle EVA).

Critères secondaires : Les critères secondaires sont : 1) Différence d'amélioration de la QoL à 24 mois, évaluée avec EQ5D, 2) Différence d'amélioration de la QoL à 12 et 24 mois, évaluée avec le questionnaire SF-36/RAND-36, 3) La proportion de patients avec succès complet, partiel et absent des résultats cliniques et biochimiques (basés sur la pression artérielle, l'utilisation de médicaments antihypertenseurs, le potassium plasmatique, la rénine plasmatique et l'aldostérone plasmatique 1) selon les critères PASO (15) à 12 et 24 mois, 4) profil de risque cardiovasculaire à 12 et 24 mois, 5) différence de masse ventriculaire gauche à l'échocardiographie à 12 et 24 mois, 6) différence de fonction rénale, évaluée par la mesure du DFGe et de l'excrétion urinaire d'albumine à 12 et 24 mois, et 7 ) coût sociétal total

Statistiques et calcul de puissance

La différence dans les effets du traitement entre les deux groupes sera analysée avec un test t apparié et un test exact de Fisher, ainsi que des analyses de régression avec des ajustements pour l'âge, le sexe, la durée de l'hypertension, ainsi que la pression artérielle et le nombre de médicaments antihypertenseurs au départ.

Pour le calcul de la puissance, nous avons utilisé les données de qualité de vie de Velema et al. (EQ-5D) et Ahmed et al. (RAND SF-36) . Avec un seuil de signification de 5 % et une puissance de 80 %, l'inclusion de 50 à 54 sujets est nécessaire (25 à 27 sujets dans chaque bras de traitement) pour détecter une différence entre les patients traités chirurgicalement et médicalement. Compte tenu d'un taux d'abandon de 20 %, l'inclusion est fixée à 80 sujets (c'est-à-dire 40 dans chaque bras de traitement).

Pour assurer la validité externe, un journal de dépistage sera tenu dans chaque centre.

Bénéfices cliniques

Les directives de traitement contemporaines préconisent un traitement chirurgical chez les patients atteints d'une maladie unilatérale. Cependant, comme l'AVS n'est pas toujours efficace et n'est pas largement disponible, un traitement médical à vie est souvent préféré pour les patients atteints d'AP, sans aucune tentative pour savoir s'ils sont candidats à un traitement chirurgical curatif. Il est donc très important de rechercher si le traitement médical est aussi efficace que la chirurgie chez ces patients. Actuellement, une comparaison directe des traitements chirurgicaux et médicaux pour les patients atteints d'AP unilatérale fait défaut.

S'il s'avère que le traitement médical est aussi efficace et sûr que le traitement chirurgical pour les patients atteints d'une maladie unilatérale dominante, un grand nombre de patients dans le monde bénéficieront de l'étude. Cela concerne les patients traités dans des centres où l'AVS n'est pas disponible, les patients où l'AVS n'a pas réussi ainsi que les patients atteints d'AP dominante unilatérale qui ne sont pas considérés comme des candidats à une intervention chirurgicale. Ainsi, les résultats de l'étude ont un grand potentiel pour être rapidement mis en œuvre dans la pratique clinique.

Considérations éthiques

Le principal problème éthique à reconnaître est que la moitié des patients seront randomisés pour recevoir un traitement médical, c'est-à-dire qu'ils ne recevront pas de traitement chirurgical qui est actuellement considéré comme la norme de soins pour l'AP unilatérale. Cependant, les raisons pour considérer l'essai comme éthique sont les suivantes : a) Le traitement médical avec un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes pour les patients atteints d'AP bilatérale est efficace et sûr, b) Des informations complètes sur l'étude seront fournies avant la participation, c) La participation est volontaire, d) Après 12 mois, tous les patients traités médicalement auront la possibilité de recevoir un traitement chirurgical, c'est-à-dire une surrénalectomie.

L'étude a été approuvée par le comité régional d'éthique de la recherche de Göteborg, en Suède, le 3 juin 2020 (DNR 2020-02008).