Unilateraal primair aldosteronisme, mineralocorticoïde antagonisten versus chirurgische behandeling (UPA-MEST)

Achtergrond

Primair aldosteronisme (PA) wordt veroorzaakt door hypersecretie van het bijnierhormoon aldosteron en is de meest voorkomende oorzaak van secundaire hypertensie. De geschatte prevalentie van PA is 5-13% in de hypertensieve populatie.

In de helft van de gevallen wordt PA veroorzaakt door eenzijdige hypersecretie van aldosteron, meestal door een aldosteronproducerend adenoom. Overproductie van beide bijnieren wordt gezien in de andere helft, meestal veroorzaakt door bilaterale idiopathische hyperplasie. Unilaterale adrenalectomie wordt beschouwd als de voorkeursbehandeling voor unilaterale PA en mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's, d.w.z. spironolacton of eplerenon) voor bilaterale PA. Onbehandelde PA wordt in verband gebracht met een sterk verhoogd risico op verschillende comorbiditeiten, met name hart- en vaatziekten en nierfalen, evenals overlijden.

Studies die chirurgische en medische behandeling voor PA vergelijken, zijn schaars. Desalniettemin gaf een recente meta-analyse aan dat de cardiovasculaire uitkomst beter is bij chirurgisch dan bij medisch behandelde patiënten . Bovendien lijkt de kwaliteit van leven meer te verbeteren na een operatie, en lijkt de behoefte aan antihypertensiva en de algehele consumptie van gezondheidszorg lager te zijn na een operatie. Suboptimale dosering van MRA is echter gebruikelijk bij medisch behandelde patiënten met PA, wat een eerlijke vergelijking tussen chirurgisch behandelde patiënten moeilijk maakt.

Om kandidaten voor chirurgische behandeling te identificeren, is adrenale veneuze bemonstering (AVS) noodzakelijk om eenzijdige ziekte te bevestigen. AVS is echter een technisch veeleisende procedure, met een gemiddeld slagingspercentage in niet-gespecialiseerde centra van slechts 32%. Dit, en het feit dat AVS niet overal verkrijgbaar is, suggereert dat een aanzienlijk aantal patiënten met unilaterale PA nooit wordt geïdentificeerd en daardoor niet in aanmerking komt voor chirurgische behandeling.

Rationale, doel en hypothesen

Gezien het bovenstaande is medische behandeling met MRA de de facto standaardbehandeling geworden voor een groot aantal patiënten met unilaterale PA, ondanks observatiestudies die aangeven dat chirurgische behandeling effectiever is in termen van verbetering van de cardiovasculaire uitkomst, kwaliteit van leven en medicijngebruik, en dat het goedkoper is.

In deze context hebben de onderzoekers een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie ontworpen waarin we de medische en chirurgische behandeling van unilaterale PA willen vergelijken. De belangrijkste hypothese van de onderzoeker is dat chirurgische behandeling (adrenalectomie; standaardbehandeling) resulteert in een betere kwaliteit van leven na één jaar follow-up in vergelijking met medische behandeling met eplerenon (interventie) bij patiënten met unilaterale PA.

De secundaire hypothesen zijn: Chirurgische behandeling is effectiever dan medische behandeling voor unilaterale PA met betrekking tot a) antihypertensief effect, b) verbetering van cardiometabolisch risicoprofiel, en c) zorgconsumptie (kostenefficiëntie).

Ontwerp ontwerpen

De UPA-MEST-studie (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versusSurgical Treatment) is een niet-geblindeerde, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Tachtig patiënten zullen gerandomiseerd worden om ofwel chirurgisch behandeld te worden met unilaterale adrenalectomie of om medische behandeling te krijgen met eplerenon. Na 12 maanden follow-up kunnen medisch behandelde patiënten doorgaan met medische behandeling of geopereerd worden met een unilaterale adrenalectomie.

Deelnemers

80 patiënten met bevestigde unilaterale PA, in de leeftijd van 18-70 jaar, zullen deelnemen.

Inclusie en randomisatie

Nadat eenzijdige PA is bevestigd en de patiënten worden geïnformeerd over de ziekte, zullen de patiënten mondeling en met schriftelijke informatie over het onderzoek worden geïnformeerd en worden gevraagd om deel te nemen.

Randomisatie zal worden gedaan met willekeurig gepermuteerde blokken, gegenereerd met behulp van gratis beschikbare software (www.randomizer.org).

behandelingen

Chirurgische behandeling: Minimaal invasieve chirurgie wordt uitgevoerd via de laterale transperitoneale benadering of de posterieure retroperitoneale benadering, met of zonder robothulp, afhankelijk van de voorkeur van de chirurg. Kaliumsubstitutie > 7,5 g wordt met 50% verminderd op postoperatieve dag (POD) 1 en stopgezet op POD 2. Kaliumsubstitutie < 7,5 g wordt stopgezet op POD 1. Preoperatieve antihypertensiva worden getitreerd tot een beoogde bloeddruk van 140 /90 mmHg (14) of lager. Immunohistochemische methode, met behulp van monoklonale antilichamen die de enzymen CYP11B1 en B2 identificeren, zal worden gebruikt om onderscheid te maken tussen adenoom en hyperplasie.

Medische behandeling: De startdosering van eplerenon is tweemaal daags 25 mg. De dosis wordt elke vier weken verhoogd met 50 mg totdat de systolische bloeddruk van 140 mmHg en de diastolische bloeddruk van 90 mmHg of lager is bereikt en biochemische controle (plasmarenine boven het midden van het referentiebereik, d.w.z. > ~20 mIU/ L) wordt bereikt en/of hyperkaliëmie ontstaat. De maximale dosering van eplerenon is tweemaal daags 300 mg. Tijdens de dosistitratie van eplerenon worden de doses van andere antihypertensiva verlaagd of, indien mogelijk, stopgezet. Ook moet kaliumvervanging worden stopgezet. Bij patiënten die significante hyperkaliëmie ontwikkelen (> 4,6 mmol/l), is de eerste stap het staken van ACE-remmers en/of angiotensine-II-receptorantagonisten (ARB). Bij patiënten die geen behandeling met ACE-remmers of ARB krijgen, zal de dosis eplerenon worden verlaagd met 25-50 mg per dag. Evenzo dient bij patiënten die monotherapie met eplerenon krijgen en zeer hoge renineconcentraties en/of symptomatische hypotensie ontwikkelen, de dosis eplerenon te worden verlaagd met 25-50 mg per dag. Patiënten die bij de maximale dosis eplerenon geen optimale bloeddruk bereiken, gaan door met andere antihypertensiva. Verwacht wordt dat creatinine bij sommige patiënten zal toenemen, als gevolg van verminderde renale hyperfiltratie die kenmerkend is voor patiënten met onbehandelde PA. In deze gevallen mag de dosis eplerenon niet automatisch worden verlaagd en mag alleen worden overwogen in gevallen met een ernstig verslechterende GFR (>1,5 ten opzichte van de uitgangswaarde).

Opvolgen

De totale follow-up tijd is 24 maanden. Voor patiënten in de MRA-arm is er na 12 maanden de mogelijkheid om over te stappen (opteren voor operatie). Gedurende het onderzoek worden de deelnemers minimaal 7 keer gevolgd.

Uitkomstmaatregelen

Primair eindpunt: Het primaire eindpunt is het verschil in verbetering van KvL tussen chirurgisch en medisch behandelde patiënten na 12 maanden, gemeten met EQ5D (totale score en de VAS-schaal).

Secundaire eindpunten: De secundaire eindpunten zijn: 1) Verschil in verbetering van KvL na 24 maanden, geëvalueerd met EQ5D, 2) Verschil in verbetering van KvL na 12 en 24 maanden, geëvalueerd met de SF-36/RAND-36 vragenlijst, 3) Het percentage patiënten met volledig, gedeeltelijk en afwezig succes van klinische en biochemische resultaten (gebaseerd op bloeddruk, gebruik van antihypertensiva, plasmakalium, plasmarenine en plasmaaldosteron 1) volgens de PASO-criteria (15) op 12 en 24 maanden, 4) cardiovasculair risicoprofiel na 12 en 24 maanden, 5) verschil in linkerventrikelmassa op echocardiografie na 12 en 24 maanden, 6) verschil in nierfunctie, geëvalueerd door meting van eGFR en urinaire albumine-excretie na 12 en 24 maanden, en 7 ) totale maatschappelijke kost

Statistieken en vermogensberekening

Verschillen in behandelingseffecten tussen de twee groepen zullen worden geanalyseerd met gepaarde t-test en Fishers exact-test, evenals regressieanalyses met aanpassingen voor leeftijd, geslacht, duur van hypertensie, evenals bloeddruk en aantal antihypertensiva bij baseline.

Voor de powerberekening hebben we gebruik gemaakt van levenskwaliteitsgegevens van Velema et al. (EQ-5D) en Ahmedet al. (RAND SF-36). Met een significantieniveau van 5% en power van 80% is inclusie van 50-54 proefpersonen nodig (25-27 proefpersonen in elke behandelarm) om een ​​verschil tussen chirurgisch en medisch behandelde patiënten te detecteren. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 20%, is de inclusie vastgesteld op 80 proefpersonen (d.w.z. 40 in elke behandelarm).

Om de externe validiteit te waarborgen wordt in elk centrum een ​​screeningslogboek bijgehouden.

Klinische voordelen

Hedendaagse behandelrichtlijnen pleiten voor chirurgische behandeling bij patiënten met een eenzijdige ziekte. Aangezien AVS echter niet altijd succesvol is en niet algemeen beschikbaar is, heeft levenslange medische behandeling vaak de voorkeur voor patiënten met PA, zonder enige poging om erachter te komen of ze in aanmerking komen voor curatieve chirurgische behandeling. Het is daarom van groot belang om te onderzoeken of medicamenteuze behandeling bij deze patiënten even effectief is als chirurgie. Momenteel ontbreekt een directe vergelijking van chirurgische versus medische behandelingen voor patiënten met unilaterale PA.

Als blijkt dat medische behandeling even efficiënt en veilig is als chirurgische behandeling voor patiënten met een unilateraal dominante ziekte, zal een groot aantal patiënten wereldwijd baat hebben bij de studie. Dit betreft zowel patiënten die worden behandeld in centra waar AVS niet beschikbaar is, patiënten bij wie de AVS niet succesvol is geweest als patiënten met unilateraal dominante PA die niet in aanmerking komen voor een chirurgische ingreep. De resultaten van de studie hebben dus een groot potentieel om snel in de klinische praktijk te worden geïmplementeerd.

Ethische overwegingen

Het belangrijkste ethische probleem om te erkennen is dat de helft van de patiënten gerandomiseerd zal worden om medische behandeling te krijgen, d.w.z. ze zullen geen chirurgische behandeling krijgen die momenteel wordt beschouwd als de standaardzorg voor unilaterale PA. De redenen om het onderzoek als ethisch te beschouwen zijn echter: a) Medische behandeling met mineralocorticoïdreceptorantagonisten voor patiënten met bilaterale PA is effectief en veilig, b) Grondige informatie over het onderzoek zal worden verstrekt vóór deelname, c) Deelname is vrijwillig, d) Na 12 maanden hebben alle medisch behandelde patiënten de mogelijkheid om een ​​chirurgische behandeling, d.w.z. adrenalectomie, te ondergaan.

De studie werd op 3 juni 2020 goedgekeurd door de Regional Research Ethics Committee in Göteborg, Zweden (DNR 2020-02008).