Unilateral primär aldosteronism, mineralokortikoidantagonister kontra kirurgisk behandling (UPA-MEST)

Bakgrund

Primär aldosteronism (PA) orsakas av hypersekretion av binjurehormonet aldosteron och är den vanligaste orsaken till sekundär hypertoni. Den uppskattade prevalensen av PA är 5-13 % i den hypertoni befolkningen.

I hälften av fallen orsakas PA av ensidig hypersekretion av aldosteron, oftast från ett aldosteronproducerande adenom. Överproduktion från båda binjurarna ses i den andra hälften, vanligtvis orsakad av bilateral idiopatisk hyperplasi. Unilateral adrenalektomi anses vara den föredragna behandlingen för unilaterala PA och mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA, d.v.s. spironolakton eller eplerenon) för bilateral PA. Obehandlad PA är förknippat med en kraftigt ökad risk för flera samsjukligheter, särskilt hjärt-kärlsjukdomar och njursvikt, samt dödsfall.

Studier som jämför kirurgisk och medicinsk behandling för PA är få. Ändå indikerade en färsk metaanalys att kardiovaskulära resultat är bättre hos kirurgiskt än medicinskt behandlade patienter. Dessutom tycks livskvaliteten förbättras mer efter operationen, och behovet av blodtryckssänkande mediciner och den totala hälsovårdskonsumtionen verkar vara lägre efter operationen. Suboptimal dosering av MRA är dock vanligt hos medicinskt behandlade patienter med PA, vilket försvårar en rättvis jämförelse mellan kirurgiskt behandlade patienter.

För att identifiera kandidater för kirurgisk behandling är binjurevensprovtagning (AVS) nödvändig för att bekräfta ensidig sjukdom. AVS är dock en tekniskt krävande procedur, med en genomsnittlig framgångsfrekvens i icke-specialiserade centra på endast 32 % . Detta, och det faktum att AVS inte är allmänt tillgängligt, tyder på att ett stort antal patienter med unilateral PA aldrig identifieras och därför inte övervägs för kirurgisk behandling.

Motiv, mål och hypoteser

Med tanke på ovanstående har medicinsk behandling med MRA blivit de-facto standardbehandling för ett stort antal patienter med unilateral PA, trots observationsstudier som tyder på att kirurgisk behandling är mer effektiv när det gäller att förbättra kardiovaskulärt resultat, livskvalitet och läkemedelsbelastning, och att det är mer kostnadseffektivt.

I detta sammanhang har utredarna utformat en prospektiv randomiserad kontrollerad studie där vi syftar till att jämföra medicinsk och kirurgisk behandling för ensidig PA. Utredarens huvudhypotes är att kirurgisk behandling (adrenalektomi; standardbehandling) ger bättre livskvalitet vid ett års uppföljning jämfört med medicinsk behandling med eplerenon (intervention) hos patienter med unilateral PA.

De sekundära hypoteserna är: Kirurgisk behandling är effektivare än medicinsk behandling för ensidig PA avseende a) blodtryckssänkande effekt, b) förbättring av kardiometabolisk riskprofil och c) vårdkonsumtion (kostnadseffektivitet).

Studera design

UPA-MEST-studien (Unilateral Primary Aldosteronism - MinEralocorticoid antagonists versusSurgical Treatment) är en oblindad, prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie. Åttio patienter kommer att randomiseras till att antingen behandlas kirurgiskt med unilateral adrenalektomi eller för att få medicinsk behandling med eplerenon. Efter 12 månaders uppföljning kommer medicinskt behandlade patienter att antingen fortsätta med medicinsk behandling eller opereras med ensidig adrenalektomi.

Deltagare

80 patienter med bekräftad ensidig PA, i åldern 18-70 år kommer att delta.

Inkludering och randomisering

Efter att ensidig PA har bekräftats, när patienterna kommer att informeras om sjukdomen, kommer patienterna att informeras muntligt och med skriftlig information om studien och ombeds att delta.

Randomisering kommer att göras med slumpmässigt permuterade block, genererade med hjälp av en fritt tillgänglig programvara (www.randomizer.org).

Behandlingar

Kirurgisk behandling: Minimalt invasiv kirurgi utförs via det laterala transperitoneala tillvägagångssättet eller det bakre retroperitoneala tillvägagångssättet, med eller utan robotassistans, enligt kirurgens preferenser. Kaliumsubstitution > 7,5 g kommer att minska med 50 % på postoperativ dag (POD) 1, och avbrytas på POD 2. Kaliumsubstitution < 7,5 g kommer att avbrytas på POD 1. Preoperativ antihypertensiv medicin titreras till ett målblodtryck på 140 /90 mmHg (14) eller lägre. Immunhistokemisk metod, med användning av monoklonala antikroppar som identifierar enzymerna CYP11B1 och B2, kommer att användas för att skilja mellan adenom och hyperplasi.

Medicinsk behandling: Initialdosen av eplerenon är 25 mg två gånger dagligen. Dosen kommer att ökas med 50 mg var fjärde vecka tills systoliskt blodtryck på 140 mmHg och diastoliskt blodtryck på 90 mmHg eller lägre har uppnåtts och biokemisk kontroll (plasma renin över mitten av referensintervallet, dvs > ~20 mIU/ L) uppnås och/eller hyperkalemi utvecklas. Den maximala dosen av eplerenon är 300 mg två gånger dagligen. Under dostitrering av eplerenon kommer doserna av andra blodtryckssänkande läkemedel att minskas eller, om möjligt, avbrytas. Dessutom bör kaliumersättning avbrytas. Hos patienter som utvecklar signifikant hyperkalemi (>4,6 mmol/L) är det första steget att avbryta behandlingen med ACE-hämmare och/eller angiotensin II-receptorblockerare (ARB). Hos patienter som inte får behandling med ACE-hämmare eller ARB kommer dosen av eplerenon att minskas med 25-50 mg per dag. På samma sätt bör dosen av eplerenon minskas med 25-50 mg per dag för patienter på monoterapi med eplerenon som utvecklar mycket höga reninkoncentrationer och/eller symptomatisk hypotoni. Patienter som inte uppnår optimalt blodtryck på den maximala eplerenondosen kommer att fortsätta med andra antihypertensiva läkemedel. Det förväntas att kreatinin kommer att öka hos vissa patienter, vilket återspeglar minskad renal hyperfiltration som är karakteristisk för patienter med obehandlad PA. I dessa fall bör eplerenondosen inte minskas automatiskt, och bör endast övervägas i fall med kraftigt försämrad GFR (>1,5 från utgångsvärdet).

Uppföljning

Total uppföljningstid är 24 månader. För patienter i MRA-armen kommer det att finnas en möjlighet att gå över (välja operation) efter 12 månader. Deltagarna kommer att följas vid minst 7 tillfällen under hela studien.

Utfallsmått

Primär endpoint: Den primära endpointen är skillnaden i förbättring av QoL mellan kirurgiskt och medicinskt behandlade patienter efter 12 månader, mätt med EQ5D (totalpoäng och VAS-skalan).

Sekundära effektmått: De sekundära effektmåtten är: 1) Skillnad i förbättring av QoL vid 24 månader, utvärderad med EQ5D, 2) Skillnad i förbättring av QoL vid 12 och 24 månader, utvärderad med SF-36/RAND-36 frågeformuläret, 3) Andelen patienter med fullständig, partiell och frånvarande framgång av kliniska och biokemiska resultat (baserat på blodtryck, användning av antihypertensiva läkemedel, plasmakalium, plasmarenin och plasmaaldosteron 1) enligt PASO-kriterierna (15) vid 12 och 24 månader, 4) kardiovaskulär riskprofil vid 12 och 24 månader, 5) skillnad i vänster ventrikulär massa vid ekokardiografi vid 12 och 24 månader, 6) skillnad i njurfunktion, utvärderad genom att mäta eGFR och urinalbuminutsöndring vid 12 och 24 månader, och 7 ) total samhällskostnad

Statistik och effektberäkning

Skillnad i behandlingseffekter mellan de två grupperna kommer att analyseras med parat t-test och Fishers exakta test, samt regressionsanalyser med justeringar för ålder, kön, varaktighet av hypertoni, såväl som blodtryck och antal antihypertensiva läkemedel vid baslinjen.

För effektberäkning använde vi livskvalitetsdata från Velema et al. (EQ-5D) och Ahmedet al. (RAND SF-36). Med en signifikansnivå på 5 % och styrka på 80 % behövs inkludering av 50-54 försökspersoner (25-27 försökspersoner i varje behandlingsarm) för att upptäcka skillnader mellan kirurgiskt och medicinskt behandlade patienter. Med hänsyn till en avhoppsfrekvens på 20 % är inkluderingen inställd på 80 ämnen (dvs. 40 i varje behandlingsarm).

För att säkerställa extern validitet kommer en screeninglogg att föras på varje center.

Kliniska fördelar

Samtida behandlingsriktlinjer förespråkar kirurgisk behandling av patienter med ensidig sjukdom. Men eftersom AVS inte alltid är framgångsrikt, och inte allmänt tillgänglig, är livslång medicinsk behandling ofta att föredra för patienter med PA, utan några försök att ta reda på om de är kandidater för kurativ kirurgisk behandling. Det är därför av stor vikt att undersöka om medicinsk behandling är lika effektiv som operation hos dessa patienter. För närvarande saknas en direkt jämförelse av kirurgiska kontra medicinska behandlingar för patienter med ensidig PA.

Om det visar sig att medicinsk behandling är lika effektiv och säker som kirurgisk behandling för patienter med ensidig dominant sjukdom kommer ett stort antal patienter världen över att dra nytta av studien. Detta gäller patienter som behandlas på centra där AVS inte är tillgängligt, patienter där AVS inte varit framgångsrikt samt patienter med unilateral dominant PA som inte anses vara kandidater för kirurgisk ingrepp. Därmed har studiens resultat en stor potential att snabbt implementeras i klinisk praxis.

Etiska betänkligheter

Den huvudsakliga etiska frågan att erkänna är att hälften av patienterna kommer att randomiseras för att få medicinsk behandling, det vill säga att de inte kommer att få kirurgisk behandling som för närvarande anses vara standardvård för ensidig PA. Skälen till att prövningen anses vara etisk är dock: a) Medicinsk behandling med mineralokortikoidreceptorantagonist för patienter med bilateral PA är effektiv och säker, b) noggrann information om studien kommer att ges innan deltagande, c) deltagande är frivilligt, d) Efter 12 månader kommer alla medicinskt behandlade patienter att ha möjlighet att få kirurgisk behandling d.v.s. adrenalektomi.

Studien godkändes av den regionala forskningsetiska kommittén i Göteborg den 3 juni 2020 (DNR 2020-02008).