单侧原发性醛固酮增多症、盐皮质激素拮抗剂与手术治疗 (UPA-MEST)
单侧原发性醛固酮增多症、盐皮质激素拮抗剂与手术治疗的比较——一项随机对照试验
研究概览
详细说明
背景
原发性醛固酮增多症 (PA) 是由肾上腺激素醛固酮分泌过多引起的，是继发性高血压的最常见原因。 估计 PA 在高血压人群中的患病率为 5-13%。
在一半的病例中，PA 是由单侧醛固酮分泌过多引起的，最常见的是产生醛固酮的腺瘤。 另一半可见双侧肾上腺过度分泌，通常由双侧特发性增生引起。 单侧肾上腺切除术被认为是单侧 PA 和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，即螺内酯或依普利酮）治疗双侧 PA 的首选治疗方法。 未经治疗的 PA 与多种合并症（尤其是心血管疾病和肾衰竭）以及死亡的风险大大增加有关。
比较手术和药物治疗 PA 的研究很少。 然而，最近的一项荟萃分析表明，接受手术治疗的患者的心血管结局优于接受药物治疗的患者。 此外，手术后生活质量似乎改善更多，抗高血压药物的需求和整体医疗保健消耗似乎在手术后较低。 然而，MRA 的次优剂量在接受药物治疗的 PA 患者中很常见，这使得在接受手术治疗的患者之间进行公平比较变得困难。
为了确定手术治疗的候选人，肾上腺静脉取样 (AVS) 是确认单侧疾病所必需的。 然而，AVS 是一项技术要求很高的手术，在非专科中心的平均成功率仅为 32%。 这一点，以及 AVS 并未广泛应用的事实，表明大量单侧 PA 患者从未被发现，因此未考虑手术治疗。
基本原理、目标和假设
鉴于上述情况，尽管观察性研究表明手术治疗在改善心血管结果、生活质量和药物负荷方面更有效，但 MRA 药物治疗已成为大量单侧 PA 患者的事实上的标准治疗，而且它更具成本效益。
在这种情况下，研究人员设计了一项前瞻性随机对照试验，我们旨在比较单侧 PA 的药物治疗和手术治疗。 研究者的主要假设是，与单侧 PA 患者的依普利农药物治疗（干预）相比，手术治疗（肾上腺切除术；标准治疗）在一年的随访中产生更好的生活质量。
次要假设是：在以下方面，手术治疗比药物治疗单侧 PA 更有效：a) 抗高血压作用，b) 改善心脏代谢风险状况，以及 c) 医疗保健消耗（成本效益）。
学习规划
UPA-MEST（单侧原发性醛固酮增多症 - MinEralocorticoid 拮抗剂与手术治疗）研究是一项非盲、前瞻性、随机、对照试验。 80 名患者将被随机分配接受单侧肾上腺切除术的手术治疗或接受依普利农药物治疗。 经过 12 个月的随访，接受药物治疗的患者将能够继续接受药物治疗或接受单侧肾上腺切除术。
参加者
80 名年龄在 18-70 岁之间的确诊单侧 PA 患者将参加。
纳入和随机化
确认单侧 PA 后，当告知患者疾病时，将口头告知患者，并附上有关研究的书面信息，并要求患者参与。
随机化将通过使用免费提供的软件 (www.randomizer.org) 生成的随机置换块来完成。
疗程
手术治疗：根据外科医生的偏好，微创手术通过外侧经腹膜入路或后腹膜后入路进行，有或没有机器人辅助。 钾替代物 > 7.5 g 将在术后第 1 天减少 50%，并在 POD 2 停用。钾替代物 < 7.5 g 将在 POD 1 停用。术前抗高血压药物将被滴定至目标血压 140 /90 毫米汞柱 (14) 或更低。 免疫组织化学方法，使用识别酶 CYP11B1 和 B2 的单克隆抗体，将用于区分腺瘤和增生。
药物治疗：依普利农的初始剂量为 25 毫克，每天两次。 剂量将每第四周增加 50 mg，直至达到收缩压 140 mmHg 和舒张压 90 mmHg 或更低，并且生化控制（血浆肾素高于参考范围的中间值，即 > ~20 mIU/ L) 达到和/或发生高钾血症。 依普利农的最大剂量为 300 mg，每天两次。 在依普利农剂量滴定期间，其他抗高血压药物的剂量将减少，或者如果可能的话，停药。 此外，应停止补钾。 对于出现显着高钾血症 (>4.6 mmol/L) 的患者，第一步是停用 ACE 抑制剂和/或血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)。 对于未接受 ACE 抑制剂或 ARB 治疗的患者，依普利农的剂量将每天减少 25-50 mg。 同样，接受依普利农单药治疗的患者出现极高的肾素浓度和/或症状性低血压，依普利农的剂量应每天减少 25-50 mg。 最大依普利农剂量未达到最佳血压的患者将继续使用其他抗高血压药物。 预计一些患者的肌酐会升高，反映出肾脏超滤减少，这是未经治疗的 PA 患者的特征。 在这些情况下，不应自动减少依普利农剂量，而应仅在 GFR 严重恶化（基线值 >1.5）的情况下考虑。
跟进
总随访时间为 24 个月。 对于 MRA 组的患者，将有可能在 12 个月后交叉（选择手术）。 在整个研究过程中，参与者将至少被跟踪 7 次。
结果措施
主要终点：主要终点是 12 个月时接受手术和药物治疗的患者在 QoL 改善方面的差异，使用 EQ5D（总分和 VAS 量表）测量。
次要终点：次要终点是：1) 24 个月时 QoL 改善的差异，使用 EQ5D 评估，2) 12 个月和 24 个月时 QoL 改善的差异，使用 SF-36/RAND-36 问卷评估，3)根据 PASO 标准 (15) 在 12 和 24 时临床和生化结果（基于血压、抗高血压药物的使用、血浆钾、血浆肾素和血浆醛固酮 1）完全、部分和失败的患者比例个月，4) 12 个月和 24 个月时的心血管风险状况，5) 12 个月和 24 个月时超声心动图显示的左心室质量差异，6) 肾功能差异，通过测量 12 个月和 24 个月时的 eGFR 和尿白蛋白排泄进行评估，以及 7 ) 社会总成本
统计和功率计算
将使用配对t检验和Fishers精确检验以及调整年龄、性别、高血压持续时间以及基线时的血压和抗高血压药物数量的回归分析来分析两组之间治疗效果的差异。
对于功效计算，我们使用了来自 Velema 等人的生活质量数据。 (EQ-5D) 和 Ahmedet 等人。 （兰德 SF-36）。 在 5% 的显着性水平和 80% 的功效下，需要包含 50-54 名受试者（每个治疗组 25-27 名受试者）以检测接受手术和药物治疗的患者之间的差异。 考虑到 20% 的辍学率，纳入设置为 80 个科目（即 每个治疗组 40 个）。
为确保外部有效性，将在每个中心保存筛查日志。
临床效益
当代治疗指南提倡对单侧疾病患者进行手术治疗。 然而，由于 AVS 并不总是成功，也没有广泛应用，因此 PA 患者通常首选终身药物治疗，而无需尝试确定他们是否适合进行根治性手术治疗。 因此，研究这些患者的药物治疗是否与手术一样有效非常重要。 目前，缺乏针对单侧 PA 患者的手术与药物治疗的头对头比较。
如果事实证明，对于单侧显性疾病患者，药物治疗与手术治疗一样有效和安全，那么全球大量患者将从这项研究中受益。 这涉及在 AVS 不可用的中心接受治疗的患者、AVS 未成功的患者以及不被视为手术干预候选人的单侧显性 PA 患者。 因此，该研究的结果具有在临床实践中快速实施的巨大潜力。
道德考量
需要承认的主要伦理问题是一半的患者将被随机分配接受药物治疗，即他们将不会接受目前被认为是单侧 PA 护理标准的手术治疗。 然而，考虑该试验符合伦理的原因是：a) 盐皮质激素受体拮抗剂对双侧 PA 患者的药物治疗是有效且安全的，b) 在参与前将提供有关该研究的完整信息，c) 参与是自愿的，d) 12 个月后，所有接受药物治疗的患者都可以选择接受手术治疗，即肾上腺切除术。
该研究于 2020 年 6 月 3 日获得瑞典哥德堡地区研究伦理委员会的批准 (DNR 2020-02008)。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Oskar Ragnarsson, MD
- 电话号码：00460313421000
- 邮箱：oskar.ragnarsson@medic.gu.se
学习地点
-
-
-
Gothenburg、瑞典、41345
- 招聘中
- University of Gothenburg
-
接触：
- Oskar Ragnarsson, MD, PHD
- 电话号码：+46(0)707292228
- 邮箱：oskar.ragnarsson@medic.gu.se
-
接触：
- Andreas Muth, MD,PHD
- 电话号码：+46(0)3134210 00
- 邮箱：andreas.muth@vgregion.se
-
首席研究员：
- Oskar Ragnarsson, MD,PHD
-
副研究员：
- Andreas Muth, MD,PHD
-
副研究员：
- Penelope Trimpou, MD,PHD
-
首席研究员：
- Eleftheria Gkaniatsa
-
副研究员：
- Gudmundur Johannsson, Professor
-
Stockholm、瑞典
- 尚未招聘
- Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.
-
接触：
- Cristina Volpe, MD,PHD
- 电话号码：0046-08-524 800 00
- 邮箱：cristina.dahlqvist-volpe@regionstockholm.se
-
Umeå、瑞典
- 尚未招聘
- Umeå University, Umeå, Sweden.
-
接触：
- Per Dahlqvist, MD, PHD
- 邮箱：per.dahlqvist@umu.se
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 确诊为单侧 PA 的患者
- 年龄 18-70 岁
- 手术治疗的候选人
- 无微创手术或 MRA 治疗的禁忌症
- 理解口头和书面信息并提供口头和书面知情同意。
排除标准：
- 不愿意或不能接受手术
- 12个月内不愿接受治疗且未接受规范治疗（手术）
- eGFR <45 ml/min/1.73m2 肾功能受损
- 1 mg 过夜地塞米松抑制试验后，P-皮质醇 >138 nmol/L。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：手术治疗的原发性醛固酮增多症
标准疗法
|
根据外科医生的偏好，微创手术通过外侧经腹膜入路或后腹膜后入路进行，有或没有机器人辅助。
其他名称：
|
|
有源比较器：药物治疗的单侧原发性醛固酮增多症
开放标签依普利农治疗
|
依普利农的初始剂量为 25 mg，每天两次。
剂量将每第四周增加 50 mg，直至达到收缩压 140 mmHg 和舒张压 90 mmHg 或更低，并且生化控制（血浆肾素高于参考范围的中间值，即 > ~20 mIU/ L) 达到和/或发生高钾血症。
依普利农的最大剂量为 300 mg，每天两次。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
12 个月时使用 EuroQol-5D 评估的生活质量 (QoL)
大体时间：1年
|
使用 EuroQol-5D (EQ-5D-5LTM) 评估的单侧原发性醛固酮增多症治疗后 1 年的手术和药物治疗患者生活质量的改善
|
1年
|
|
12 个月时使用 RAND SF-36 评估的生活质量 (QoL)
大体时间：1年
|
使用 RAND SF-36 评估的单侧原发性醛固酮增多症治疗 1 年后，接受手术和药物治疗的患者生活质量的改善情况。
|
1年
|
|
24 个月时使用 EuroQol-5D 评估的生活质量 (QoL)
大体时间：2年
|
使用 EuroQol-5D (EQ-5D-5LTM) 评估的单侧原发性醛固酮增多症治疗后 2 年生活质量的改善
|
2年
|
|
24 个月时使用 RAND SF-36 评估的生活质量 (QoL)
大体时间：2年
|
用 RAND SF-36 评估单侧原发性醛固酮增多症治疗后 2 年生活质量的改善。
|
2年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
基于原发性醛固酮增多症手术结果 (PASO) 标准的临床结果
大体时间：1年
|
评价治疗效果。
根据 PASO 标准，完全、部分或未取得临床成功的患者比例
|
1年
|
|
基于原发性醛固酮增多症手术结果 (PASO) 标准的生化结果
大体时间：1年
|
评价治疗效果。
根据 PASO 标准，生化完全、部分或不成功的患者比例。
|
1年
|
|
左心室质量
大体时间：1年
|
在 12 个月时利用超声心动图评估左心室质量的治疗效果
|
1年
|
|
左心室质量
大体时间：2年
|
24 个月时利用超声心动图评估左心室质量的治疗效果
|
2年
|
|
肾小球滤过率 (GFR) 作为 12 个月时肾功能的替代终点
大体时间：1年
|
通过评估肾小球滤过率 (GFR) 来评估肾功能的变化
|
1年
|
|
蛋白尿作为 24 个月时肾功能的替代终点
大体时间：1年
|
通过尿样评估白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值）来评估肾功能的变化
|
1年
|
|
总成本
大体时间：2年
|
将根据患者基线人口统计数据、治疗（住院和门诊）相关费用、病假和疾病以及患者和重要其他人的治疗相关收入损失以及疾病对社会的总成本进行分析- 与治疗有关的费用与社会有关的费用。
|
2年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Oskar Ragnarsson, MD、Institute of Medicine, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg
出版物和有用的链接
一般刊物
- Monticone S, Burrello J, Tizzani D, Bertello C, Viola A, Buffolo F, Gabetti L, Mengozzi G, Williams TA, Rabbia F, Veglio F, Mulatero P. Prevalence and Clinical Manifestations of Primary Aldosteronism Encountered in Primary Care Practice. J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 11;69(14):1811-1820. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.052.
- Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF Jr. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016 May;101(5):1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061. Epub 2016 Mar 2.
- Young WF Jr. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism: practical clinical perspectives. J Intern Med. 2019 Feb;285(2):126-148. doi: 10.1111/joim.12831. Epub 2018 Sep 25.
- Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan;6(1):41-50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4. Epub 2017 Nov 9.
- Muth A, Ragnarsson O, Johannsson G, Wangberg B. Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. Br J Surg. 2015 Mar;102(4):307-17. doi: 10.1002/bjs.9744. Epub 2015 Jan 20.
- Huang WC, Chen YY, Lin YH, Chueh JS. Composite Cardiovascular Outcomes in Patients With Primary Aldosteronism Undergoing Medical Versus Surgical Treatment: A Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 May 17;12:644260. doi: 10.3389/fendo.2021.644260. eCollection 2021.
- Ahmed AH, Gordon RD, Sukor N, Pimenta E, Stowasser M. Quality of life in patients with bilateral primary aldosteronism before and during treatment with spironolactone and/or amiloride, including a comparison with our previously published results in those with unilateral disease treated surgically. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Sep;96(9):2904-11. doi: 10.1210/jc.2011-0138. Epub 2011 Jul 21.
- Velema M, Dekkers T, Hermus A, Timmers H, Lenders J, Groenewoud H, Schultze Kool L, Langenhuijsen J, Prejbisz A, van der Wilt GJ, Deinum J; SPARTACUS investigators. Quality of Life in Primary Aldosteronism: A Comparative Effectiveness Study of Adrenalectomy and Medical Treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jan 1;103(1):16-24. doi: 10.1210/jc.2017-01442.
- Hundemer GL, Curhan GC, Yozamp N, Wang M, Vaidya A. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Jan;6(1):51-59. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30367-4. Epub 2017 Nov 9.
- Zhou Y, Wang D, Jiang L, Ran F, Chen S, Zhou P, Wang P. Diagnostic accuracy of adrenal imaging for subtype diagnosis in primary aldosteronism: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020 Dec 31;10(12):e038489. doi: 10.1136/bmjopen-2020-038489.
- Schirpenbach C, Segmiller F, Diederich S, Hahner S, Lorenz R, Rump LC, Seufert J, Quinkler M, Bidlingmaier M, Beuschlein F, Endres S, Reincke M. The diagnosis and treatment of primary hyperaldosteronism in Germany: results on 555 patients from the German Conn Registry. Dtsch Arztebl Int. 2009 May;106(18):305-11. doi: 10.3238/arztebl.2009.0305. Epub 2009 May 1.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ALFGBG-978940
- DNR 2020-02008 (其他标识符：Swedish Ethical Review Authority)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.